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摘要：目的报道原发性肥大性骨关节病(PHOA)1例，提高对PHOA的认识。方法报道2018年7月甘肃省人民医院收住1例PHOA患者的临床表现、实验室检查及X线表现，并复习相关文献。结果PHOA为临床罕见遗传性疾病，好发于青年男性，临床主要表现为杵状指(趾)、皮肤增厚和广泛对称性骨皮质增厚，诊断成立尚须排除继发性因素，给予非甾体类抗炎药、异维A酸、手术等治疗。结论PHOA临床罕见，病理机制未明确，临床医师应提高对该病认识，以免误诊误治。
关键词：原发性肥大性骨关节病；影像学表现；骨膜增生；治疗
本文引用格式：郭蕊,李雯彬,李懋,等.原发性肥大性骨关节病1例报告并文献复习[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(71):326-328.
A Case Report of Primary Hypertrophic Osteoarthropathy and Literature Review
GUO Rui 1,3,LI Wen-bin2,LI Mao1,ZHU Hui 3,ZHANG Xiao-ying1,LIU Jing1,TIAN Li-min1,WANG Li-li1,ZHANG Qi1*
(1.Gansu Provicial Hospital,Lanzhou Gansu;2.Department of hepatology,Second Provincial People’s Hospital,Lanzhou Gansu;3.Medical College of Northwest Minzu University,Lanzhou Gansu)
ABSTRACT:Objective Accoding to report the clinical symptoms of primary hypertrophic osteoarthropathy(PHOA)and to improve the understanding of PHOA.Methods To report the clinical manifestations,laboratory tests and X-ray findings of a patient with PHOA admitted to Gansu Provincial People’s Hospital in July 2018 were analyzed and the literature was reviewed.Results PHOA is a rare clinical hereditary disease which occurs in young males.The main clinical manifestations are clubbing(toe),skin thickening and extensive symmetry of cortical thickening.The diagnosis is still necessary to eliminate secondary factors,and were treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs),isotretinoin,surgery and other symptomatic treatment.Conclusion PHOA is rare in clinic and its pathologic mechanism is unknown.Clinicians should improve their understanding of the disease so as to avoid misdiagnosis and treatment.
KEY WORDS:Primary hypertrophic osteoarthropathy;Finger clubbing;Periostitis;Treatment
0引言
肥大性骨关节病(hypertrophic osteoarthropathy，HOA)，也称为厚皮动脉硬化症，是一种罕见的影响皮肤和骨骼的遗传性疾病，分为原发性肥大性骨关节病和继发性肥大性骨关节病。原发性肥大性骨关节病（PHO）是以杵状指(趾)、长骨骨膜肥厚，以及皮肤表现包括增厚的面部皮肤，增厚的头皮特征为特征的骨关节病综合征。2018年7月于甘肃省人民医院收住1例肥大性骨关节炎的患者，现将患者临床资料报道如下，并结合文献复习进行讨论，提高临床医生对该病的认识，减少误诊误治。
1临床资料
患者男，21岁，主因间断性双膝关节肿胀、疼痛5年，四肢末端粗大2年入院。既往史：膝关节滑膜炎，胃溃疡，银屑病史。5年前无明显诱因出现双膝关节肿胀、疼痛，伴轻度活动受限，四肢末端粗大，夜间伴盗汗，无晨僵，发热等其他不适，未引起重视，1年前，再次出现上述症状，就诊于外院治疗，实验室检查示：生长因子2项：GH：8.34ng/mL，IGF-BP3：4.91ug/mL，IGF-1：156.00ng/mL。垂体MR示：1.垂体右侧局限性饱满，建议增强2.头皮软组织增厚，皮下筋膜增厚，肢端肥大症？给予对症治疗未见明显好转。于2018年7月入住我院：抗核抗体谱、血浆皮质醇、ACTH、血沉结核抗体阴性；异常实验室检查见（表1及图1）、影像学检查结果见（表2）及影像学表现见（图2）；查体：双手杵状指，四肢、肘、腕、膝、踝关节肥大，膝关节压痛；面部皮肤厚，额纹深面部及额头痤疮；多汗见（图3）。
2讨论
2.1病因及发病机制
近年已阐明PHO的遗传方式为通常为常染色体隐性，部分为不显性的常染色体显性遗传。2008年Uppal[1]等认为编码NAD依赖的15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH，HPGD）基因突变，该基因位于染色体4q33-q34，此突变的基因为PHAO致病基因，HPGD基因编码15-羟基前列腺素脱氢酶是一种前列腺素降解酶；2012年Zhenlin Zhang[2]等认为，PHOA由阴离子转运蛋白家族2A1(solute carrier organic anion transporter family，member 2A1，SLCO2A1)基因突变引起，位于染色体3q21上，SLCO2A1其编码前列腺素转运蛋白，负责将细胞外前列腺素主动转运入细胞内。前列腺素的降解分为2步：首先由包括SLC02AI、SLCO3AI、SLCO4AI在内的前列腺素转运蛋白将其转运至胞内，然后通过15-PGDH降解为15-oxo-PGE2，再被前列腺素还原酶l/2降解为13，14-二氢-15-酮-PGEZ(PGEM)[3,4]。SLCO2A1突变使PGE2转运失活。前列素降解障碍造成PGE2升高，PGE2具有增加成骨和破骨细胞的活性，成骨细胞活性增加引起骨膜增生，形成骨膜新生骨，破骨细胞活性的增加引起骨质增生及肢端骨质的溶解。PGE2使外周血管舒张，致使成纤维细胞致增生，胶原和基质堆积形成杵状指[2,3,5]。
2.2临床表现
PHOA的主要临床表现为：为一自限性、良性疾病，大多于青春期起病，进展数年至数十年后变为静止状态[6]。四肢长骨对称性骨膜增生，以远端为重，关节粗大；关节可发生积液，出现疼痛和强直；杵状指(趾)，严重者指(趾)端呈球形，指甲呈鹦鹉嘴状；皮肤增厚，以面部为主，常形成粗大皱褶；眼距宽，鼻梁低，鼻端大，鼻唇沟加深，呈狮貌，头皮呈脑回状；手足皮肤增粗变厚，而长度不增加，可呈铲状或兽掌状；此外，尚有多汗、乏力，部分患者男性乳房女性化[6]。Zrinka Jajic[7]研究76名（71名男性和5名女性）患有原发性肥厚性骨关节病患者，汇总分析发现在55名（72.4%）患者中发现具有遗传性，21人（27.6%）无遗传性。所有患者
（100%）表现杵状指，不同程度的骨膜增生及新骨形成。其中骨膜增生表现为轻度17.1%，中度28.9%，严重54%；新骨形成表现为10.5%为单层，27.7%多层，61.8%不规则新骨形成；临床体征表现主要为发生多汗症（85.5%），手脚潮湿（85.5%），疲惫少言（84.2%），手、脚、、腿部感到钝痛及感觉异常（75%）；关节运动异常（68.5%），发生皮脂溢（51%），胃溃疡和肥厚性胃炎（27.6%），较少见为患者有在手指杵状指发生后出现骶髂关节炎1名，患者患有银屑病关节炎2名（2.6%），掌腱膜挛缩牛皮癣和痛风1名（1.3%），发现了尿道下裂1名（1.3%）。国外对125例原发性肥大性骨关节病的临床特点总结如下[8]：关节滑膜渗液占41%，皮肤损害中增生性皮肤改变占73%，面部粗陋占61%，头皮沟回样改变占24%，象皮腿占24%，多汗占36%，皮肤溢脂占33%，痤疮占13%。除上述表现外还有增生性胃肠病变，染色体异常，骨髓纤维化，PHOAR2患者合并骨髓纤维化导致的贫血的概率较高[9-11]。
2.3影像学
PHOA主要通过四肢关节适而就诊，四肢关节X线成为首选，主要表现软组织缺损，如远端关节根部畸形、骨骺增生异常、指甲弯曲异常及软组织肿胀[6]。2015年廖若西[12]在27例患者报告中指出：PHO最常见的骨骼表现为长骨、指骨、骨皮质增厚(100%)，其次为肢端骨溶解(66.7%)和骨膜骨赘增生(59.3%），最常见的骨骼表现为骨膜炎，不同患者骨膜炎程度有所不同。针对25例患者治疗前胫骨X线进行分析，25例患者骨膜炎均累及骨干，9例患者骨膜炎累及干髓端/骨髓：22例患者表现为单层骨膜增生，2例患者表现为多层骨膜增生，5例患者存在不规则骨膜增生。HPOH突变患者肢端骨溶解程度重于SLC02AI突变患者。陈彬[13]及Felix Y.Yap[7]等人把该病X线改变分为三期：早期X线表现不明显，易被忽视；中期长骨端可见骨膜增生；进展期关节周边软组织肿胀，增生肥厚的骨膜呈花瓣状或葱皮状（详见表3）。
磁共振成像（MRI）时骨膜反应在T1加权图像上表现为低到中等信号强度，在T2加权图像上表现为低信号强度(。其在磁共振成像中的表现通常与影像学表现有关，可表现为简单的骨膜抬高或层状或洋葱皮骨膜反应。T1加权成像中低信号强度的交替波段分别对应于未成熟骨膜和成熟骨膜。对流体敏感的序列，如T2加权、质子密度加权和STIR成像常常显示细低信号线，代表骨膜增生，周围环绕高信号强度；MRI增强后可见高信号股膜增厚表现[6]。骨扫描可见典型情况下，骨膜上沿长管状骨骨干和干骺端皮层边缘呈线性摄取示踪剂对称增加双轨征[14]。与骨扫描类似，18F同位素的正电子发射断层扫描(PET)也可以显示长管状骨皮质，尤其是下肢对称的高代谢活动[15,16]。四肢关节超声及肌骨超声检查可见关节腔积液和回声增强层，这可能与骨和骨膜周围组织水肿和炎症有关[17]。
2.4诊断及鉴别诊断
PHOA的诊断主要根据临床及X线表现Matucci-Cerinic[18]等建议下述诊断标准3条主要标准和9条次要标准，诊断分为完全型，不完全型，轻型（表4）。
鉴别诊断：该病应与继发性肥大性骨关节病，肢端肥大症：类风湿关节炎等疾病鉴别（表5）。综上所述，本例患者诊断PHOA完全型明确。
2.5治疗
本病目前尚无根治性办法，采取对症治疗，非甾体抗炎药（COX-2选择性抑制剂）可以选择性地降低COX-2产生的PGE2，更有针对性地对其病因进行治疗，对于改善皮肤增厚、关节肿痛、掌拓多汗均有疗效[10]。环氧化酶(cox)是PGE2合成的关键酶，目前认为，PHO的症状也主要和COX-2产生的前列腺素有关；出汗异常可使用β受体阻滞剂抑制交感神经释放的活性物质从而减少汗腺分泌[19,20]，异维A酸可改善皮肤方面的症状，它是一种维生素A衍生物，具有缩小皮脂腺组织，抑制皮脂腺活性，减轻上皮细胞角化及毛囊皮脂腺口的角质栓塞，抑制痤疮丙酸杆菌的生长繁殖[10]。关节镜下滑膜切除可治疗关节疼痛，新近提出的肥厚性骨关节病的对症治疗涉及到双磷酸盐的使用，双磷酸盐是破骨细胞骨吸收的有效抑制剂。目前尚不清楚双磷酸盐类药物如何与增生性骨关节病的发病机制机制相适应，但已有多例报道使用帕米膦酸钠或唑来膦酸治疗增生性骨关节病症状得到缓解，其并发症以骨髓纤维化最为严重。面部皮肤增生影响容貌及功能时，可行整形治疗[8,10]。上述治疗手段均不能改变病程，对这些患者进行解释工作是必要的。本疾病预后一般良好。
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