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摘要：肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensinsystem，RAS)作为人体最重要的调节系统之一，它的最主要的活性物质就是血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)，AngⅡ主要通过体液调节人体的各个系统来调节身体的脏器功能。在正常情况下，AngⅡ1型受体对心血管的作用更为明显[1]，随着近年来临床和基础研究的不断深入，AngⅡ的病理机制导致的多器官疾病中发挥重要的作用。AngⅡ有望成为一个新的靶点开展临床治疗，也可为疾病的治疗开拓一个新的途径，本文就AngⅡ作用于各器官病理生理机制及相关分子通路的最新研究进展进行综述。
关键词：血管紧张素Ⅱ；血管紧张素Ⅱ受体；作用机制
本文引用格式：常露,边东亮,杨洁,等.血管紧张素Ⅱ及受体的临床研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(71):130-131,134.
0引言
血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)作为肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensinsystem，RAS)重要的活性物质，在人体中，通过不同的调节系统，特别是体液调节，作用于身体各个脏器。RAS所产生的活性物质中很重要的来源之一就是血浆α2球蛋白的血管紧张素，即血管紧张素原。血管紧张素原生成AngⅡ，其经典途径即肾素途径和旁路途径（也称为非肾素途径）。AngⅡ产生的主要途径是在血管紧张素转化酶（ACE）的酶促反应下，由血管紧张素Ⅰ(AngiotensinⅠ,AngⅠ)为原料产生的，而AngⅠ是由血管紧张素原通过肾素而产生的[2]，此为AngⅡ生成的经典途径。而旁路途径生成的AngⅡ，是血管紧张素原通过血管紧张素酶及组织蛋白酶作用下产生的AngⅠ，AngⅠ在ACE的作用下，大部分转换为AngⅡ[3]。Ang作用的受体有四种亚型，为1型受体（Angiotensin II 1 receptor,AT1R）、2型受体、3型受体、4型受体。1型受体存在于近乎全部组织和器官中；2型受体主要表达在胎儿组织中，成人后的2型受体只有在损伤修复时呈高表达[4]；3型受体鲜少有报道；4型受体主要作用于心血管细胞和组织中[5]。其中，AngⅡ在1型和2型受体中研究最为广泛的，目前在多种体内体外模型中，证实其在分子水平影响疾病发生的病理生理机制，通过异常表达，参与相关疾病发病。目前已知其具有调节血管血流及其压力，促进细胞增生，修复，引发炎症等作用[6]。AngⅡ受体引起各器官疾病及与发病之间的关系引起人们的广泛关注，本文就AngⅡ受体的临床研究进展进行综述。
1心血管系统疾病
Ang II调节参与心肌细胞生长，通过影响细胞间通讯，免疫，脂质过氧化和胰岛素抵抗的细胞间和细胞内信号传导机制，在心血管疾病发病的病理生理学机制中，发挥着重要作用[7]，临床疾病表现在心脏的肥大，间质纤维化和动脉粥样硬化的形成等。Antoniak S等人[8]通过对WT小鼠28天的试验观察得出，Ang II输注到小鼠体内会导致主动脉血管重塑，并伴有增加的培养基厚度和增强的纤维化，最终导致心脏肥大，与心脏纤维化和炎症相关的凝血被激活。而以心脏间质细胞的不断合成、分泌胶原，速率超过了胶原酶的活性率，使成纤维细胞中层粘连蛋白和纤维连接素，及重要的粘附蛋白骨桥素（OPN）的mRNA和蛋白表达增加，加速心脏间质的纤维化[9]。当血管内皮细胞发生损伤时，AngⅡ加速了内皮细胞与白细胞的粘附和内皮细胞中的植物血凝素样氧化低密度脂蛋白受体促进了脂质转化为泡沫细胞，内皮细胞中氧自由基增加，而组织中的纤溶酶原激活物被抑制，组织中大量细胞凋亡造成了动脉粥样硬化斑块的不稳定性。这些都说明AngⅡ和动脉粥样硬化有关[10]。
2脑血管系统疾病
AngⅡ作为产生于中枢神经的一种肽类因子，受体存在于脑组织中，通过醛固酮刺激增加血容量，促进钠和水的保留，并增加交感神经活动[11]，异常时会引起阿尔茨海默症、脑出血性或缺血性中风等。Wiesmann M等人[12]通过渗透性微型泵对小鼠进行试验，得出升高的Ang II引起高血压并通过影响脑血流量导致阿尔茨海默病。Ang II诱导人脑血管平滑肌细胞（VSMC）肥大、增殖/迁移、凋亡反应。此外，Ang II诱导的血管炎症涉及血管功能障碍/损伤，脑动脉瘤形成和破裂以及随后的脑出血性中风（ICH）[13]。ACE/Ang II/AT 1 R轴的过度激活被认为通过其对脑血管的血管收缩作用以及其在实质中的促炎，促纤维化和增加的氧化应激作用而促成急性缺血性中风（AIS）的发病机制。而Ang II也已被证明可通过AT 1 R增强大脑中动脉闭塞（MCAO）后孤立性大脑中动脉（MCA）的收缩反应，造成缺血后脑灌注恶化[14]。
3肿瘤疾病
AngII是RAS中的主要效应肽，可通过AT1R刺激肿瘤生长。许多研究报道肿瘤组织中的AT1R过度表达在许多癌症（如胃癌，肺癌，前列腺癌，肾癌，胰腺癌和乳腺癌等）中很常见[15]。Arakawa和Maruta[16]已证明胰蛋白酶在缺乏ACE的情况下，在5.5的弱酸性pH下，从循环血管紧张素原产生血管紧张素II。之前也有报道证实胃癌和肝内胆管癌组织的Ang II水平高于正常组织。此外，胃癌组织和细胞系在当前和以前的研究中均表达AT1受体。局部组织RAS信号传导可能以自分泌方式上调血管紧张素II/AT1受体途径，导致Ang II诱导的胃癌恶性进展[17]。AngⅡ受体的激活促进了许多生长因子的释放，这些生长因子也促进细胞增殖,在肺中编码AngⅡ受体的基因的高水平表达表明作用于AT 1受体的Ang II在肺的致癌性和癌细胞生长中起重要作用[18]。Uemura H等人[19]认为AngⅡ激活促分裂原活化蛋白激酶和信号转导子和转录激活因子3以及前列腺癌细胞中血管生成的信号转导，通过上调NAD+/NADP+（NADPH）氧化酶的亚基来刺激内皮细胞中活化氧（ROS）的产生，诱导氧化应激，促进前列腺基质细胞分泌一些生长因子和细胞因子，导致前列腺癌细胞增殖。
4免疫系统疾病
Ang II是一种有效的自身免疫性疾病的促炎介质，在自身免疫性疾病中起重要作用，它的受体存在于淋巴细胞和巨噬细胞，主要通过刺激AT1R引发其促炎和促压作用[20]。在自身免疫性疾病中，如类风湿性关节炎（RA），系统性红斑狼疮（SLE）和多发性硬化症等疾病，Ang II都有影响。Chang Y等人[21]经实验表明，Ang II介导炎症并调节T细胞介导的免疫反应，局部产生的Ang II作用于滑膜血管紧张素受体以调节滑膜增生。RA患者的关节软骨细胞中AT1R和AT2R表达，并显示IL-1能够调节这些受体的表达。Saleh S R M等人[22]通过对埃及儿童SLE的发生进行实验研究，AngⅡ是系统性红斑狼疮(SLE)患者长期炎症和内脏损害的主要原因之一，发现AT1R的基因多态性、a1166C变异体的存在与患系统性红斑狼疮的风险显著相关。
5泌尿系统疾病
Ang II与特定受体结合，引发广泛的生物作用，几乎影响身体的每个系统，特别是肾脏。因Ang II经典途径就是由肾素刺激后生成的，所以对于生成Ang II所需的大部分肾素由肾脏分泌就极为重要了[23]。Xu Z等人[24]通过对C57小鼠皮下注射Ang II后的一系列试验结果显示，Ang II诱导的炎性损伤，纤维化和信号传导在小鼠肾组织和肾小管上皮细胞中是髓样分化蛋白-2（MD2）依赖性的，而髓样分化蛋白-2-Toll样受体4（MD2-TLR4）信号传导复合物在Ang II诱导的慢性肾病炎症损伤和纤维化中起主要作用。当Ang II与MD2直接结合后Ang II诱导的肾组织炎性损伤，导致MD2/TLR4（TOII样受体蛋白）复合物形成和活化，Ang II的促炎和促纤维化分子的上调。Shen Y等人[25]通过试验表明，Ang II刺激活性氧（ROS）的产生，并且ROS的过量产生对于Ang II诱导的成纤维细胞的产生，是肾脏纤维发生是必不可少的。常驻肾成纤维细胞是产生瘢痕的肌成纤维细胞的最重要来源。肾中常驻成纤维细胞的活化和增殖导致间隙中细胞外基质（ECM）的产生增加和过度沉积，加剧了肾纤维化的程度。
6消化系统疾病
Ang II在对肝纤维化、结肠炎等疾病中起着至关重要的作用。Michaela，Granzow等人[26]经过连续的外源Ang II对小鼠的输注，出现了肝脏增加胶原蛋白的形成和肝星状细胞（HSC）活化，导致肝脏内的炎症和纤维化过程的开始，持续和增加，其中HSC和Ang II是关键参与者，造成肝纤维化的重要因素。Shi Y等人[27]证明Ang II输注会使结肠炎恶化，可通过调节抗微生物肽来影响微生物组谱，已知这些肽对肠粘膜炎症具有重要影响。Ang II通过刺激肠上皮细胞（IECS）凋亡和粘膜Th17反应而促进结肠炎，而这种影响是独立的胃肠道压力变化。
7呼吸系统疾病
当AngⅡ与体内已知促血管生长最强的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）结合时，它激活细胞中的第二信使并诱导一系列效应，例如细胞侵袭和组织新血管形成。实现其促进血管增生，组织修复和生长的作用[28]。当呼吸系统受到损伤（急性肺损伤、纤维化、病毒感染）时，AngⅡ也在发生着变化。据Wu Z等人[29]的试验通过皮下输注Ang II诱导急性肺损伤（ALI）模型，得出Ang II诱导的肺微血管内皮细胞（PMVEC）细胞凋亡是ALI主要原因，同时在肺组织中注意到明显的炎性细胞浸润，间质性肺水肿。Ang II可介导高氧对培养的人肺成纤维细胞的促纤维化作用，而据报道高氧对人肺细胞中ACE-2的直接作用对于高氧肺损伤，纤维发生和病毒感染的发病机制具有重要意义[30]。
8皮肤疾病
刘丽红等人[31]通过试验表明完整的RAS在人类的皮肤中也存在，它可通过自身合成AngⅡ。此外，AngⅡ合成的非经典途径也应包括人类皮肤系统，它是独立于血液系统而自身合成Ang II的，通过AT1、AT2受体，体现了它作为源头和目的的表达。Ang II是一种在整个人体内具有许多局部和全身作用的代谢物，在皮肤的散热、肥厚性瘢痕（HTS）和瘢痕疙瘩等表现中，都有它的影响。在确认皮肤中单独的肾素-血管紧张素系统后，通过皮内微透析给予外源性Ang II减弱了对局部皮肤加热的皮肤血管舒张反应并且在低流量姿势性心动过速综合征患者中减少一氧化氮介导的皮肤血管舒张,即表明Ang II在控制冷和热暴露期间的散热方面具有重要作用[32]。皮肤伤口的正常愈合为：炎症，增殖和重塑。肥厚性瘢痕（HTS）和瘢痕疙瘩是异常愈合和胶原蛋白的产生和破坏的不平衡形成的。Ang II通过AT 1受体，促炎诱导趋化因子的表达，并也增加了炎症应答，血管收缩，和氧化应激，而Ang II和AT 1受体浓度可刺激HTS和瘢痕疙瘩的形成[33]。
9其他疾病
AngⅡ作用于全身多系统，除了会引起以上系统疾病，还会引起睾丸的炎症，疟原虫感染，肌肉萎缩，子宫内膜纤维化等临床症状。据报道AngⅡ可以促进精子活力[34]，而Yonggang W等人[35]的试验表明，Ang II处理小鼠的精子密度和睾丸重量减少，睾丸的炎症增加。Gallego-Delgado J等人[36]通过对感染了伯氏疟原虫的小鼠用渗透微型泵往体内注入Ang II，发现Ang II对疟原虫的生长有抑制作用，诱导的寄生虫血症减少可能导致实验性脑疟疾发病的延迟，而这种综合征的发展取决于寄生虫血症的水平。Ang II导致由增加的泛素-蛋白酶体系统（UPS）-依赖性的肌肉蛋白降解降低的肌肉质量。Ang II通过诱导肌肉RING-finger-1（MuRF1）表达增加UPS介导的蛋白质降解。这种富含肌肉的E3泛素连接酶是肌肉萎缩的关键介质。Ang II部分地通过增加的肌肉富集的E3泛素连接酶肌肉RING-finger-1（MuRF1）表达诱导骨骼肌萎缩[37]。Sysoeva V Y等人[38]试验得出1型和2型受体在人脂肪组织的基质区室中共表达。从皮下脂肪分离的大多数间充质干细胞（ADSC）表达AT1受体。在这些细胞中，我们发现了脂肪能力增加的亚群，这是由内源性AngII引发的。这些细胞表现出增加的脂肪能力，这是由它们通过AT2受体对自分泌Ang II的反应引起的。Ang II可以促进胚胎干细胞的增殖和活化，上调a-SMA，TGF-β1和IGF-I的表达，增加细胞外基质I型胶原（Col I）和纤维连接蛋白（FN）的分泌，所以Ang II可能与子宫内膜纤维化的发生有关[39]。
Ang II通过RAS的调节，可参与各器官系统疾病发生的过程，主要通过经典途径和非经典途径发挥作用。通过Ang II不同的受体，作用也有不同，现在临床上有很多ACE的受体拮抗剂在应用研究，有效控制病人及疾病实验模型的病情进展。另外，Ang II多与其他细胞或因子联合作用对疾病的过程进行着影响，我们需要对各器官系统疾病的完整发病机制进行深入的探究，其中还有很多不明确的部分，我们需要更加了解Ang II所造成的影响，才能更好的以此为靶点，应用于临床，这些都还有待临床应用上的考证。
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