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摘要：急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是指左心功能异常所致的心肌收缩力降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降、肺循环压力升高、周围循环阻力增加，引起肺循环充血的临床综合征，临床多采用利尿剂、血管扩张剂进行治疗。近年来随着对急性心力衰竭的药物治疗研究的深入，研发出了一些新型的血管扩张剂，本文对新型血管扩张剂在急性心力衰竭中的应用进展进行综述，以期改善患者的临床结局。
关键词：急性心力衰竭；血管扩张剂；进展
本文引用格式：宋鑫.新型血管扩张剂治疗急性心力衰竭最新研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(69):38-39.
A Review of the Latest Research Progress on New Vasodilators in the Treatment of AHF
SONG Xin
(Department of Internal Medicine(I),Hejiang County People’s Hospital,Luzhou,Sichuan,646200)
ABSTRACT：Acute heart failure(AHF)refers to the clinical syndrome caused by abnormal left heart function,which is featured by decrease of myocardial contractility and aggravation of cardiac load,following acute sudden drop of cardiac output,increase of pulmonary circulatory pressure,and increase of peripheral circulatory resistance,and further congestion of pulmonary circulation.Diuretics and vasodilators are often adopted in clinical treatment of AHF.Some new vasodilators have been developed in recent years with in-depth research into the medicine treatment of AHF.In this paper,the progress of the application of the new vasodilators in AHF is reviewed,aiming to improve the clinical outcomes of the patients.
KEY WORDS：Acute heart failure(AHF);Vasodilator;Progress
0引言
急性心力衰竭多发于老年人，且多存在心脏病史。患有高血压、冠心病、老年性退行性心瓣膜病是老年人出现急性心力衰竭的主要原因，而年轻人出现该病的主要原因为风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病、急性重症心肌炎，另外严重感染、精神或情绪波动较大、急性心律失常、心肌缺血、支气管哮喘发作、肺栓塞、吸毒、酗酒等均会诱发该病。急性心力衰竭起病突然[1-2]，常危及生命，导致急诊住院，必须紧急抢救。利尿剂应用在急性心力衰竭伴液体负荷过重、存在充血征象的患者中效果良好，急性心力衰竭治疗中的第二常用药物即为血管扩张剂[2]，其通过直接扩张血管平滑肌或对肾上腺素能受体起作用而舒张周围血管，可起到降压、降低外周血管阻力和心脏负荷的作用，还可稳定血流动力学，有助于临床症状的改善[3]。在2013年美国AHA心力衰竭指南中提到了血管扩张剂的治疗作用，2017年的AHA心力衰竭指南也保留了血管扩张剂。传统的血管扩张剂在患者临床结局的改善方面存在一定的获益，而新型血管扩张剂也开始在急性心力衰竭患者的药物治疗中凸显出其独特的优势，本文总结分析了新型血管扩张剂应用情况，综述如下。
1可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）
鸟苷酸环化酶在细胞膜、细胞质中广泛存在，以可溶性的形式存在于细胞质中。可溶性鸟苷酸环化酶是一氧化氮（NO）信号转导通路中的核心金属酶，可使sGC-环鸟苷磷酸（cGMP）信号通路激活[4]。NO-sGC-cGMP信号通路具有舒张血管、抗血小板聚集及抗血管平滑肌细胞增生的作用。急性心力衰竭患者存在内皮细胞功能紊乱等情况，可减低sGC对NO的反应性，减少cGMP信号，增加病理性血管阻力及减少肾灌注，进而促使心血管病、心力衰竭、肾脏病持续发展。传统血管扩张剂对外源性补充NO比较关注，会增加药物剂量依赖性，降低药物有效性。而新型的sGC调节剂可对NO-sGC-cGMP信号通路进行有效刺激，主要包括sGC激动剂（催化）、sGC活化剂，分别以vericiguat（BAY 1021189）、cinaciguat（BAY 58-2667）为代表。
vericiguat（BAY 1021189）可使sGC对低水平NO的亲和力增强，临床研究显示该药物可促使患者的临床症状得到有效改善，但仍需要更多的试验来对vericiguat（BAY 1021189）的有效性、安全性进行验证。cinaciguat（BAY58-2667）可使外周血管和肾血管扩张，有利于心脏前、后负荷的减轻及心排血量的增加，但其对血流动力学影响有剂量依赖性存在，另外cinaciguat（BAY 58-2667）还能对呼吸困难症状、血流动力学进行改善，目前临床还在对该药物的长期使用效果、对心力衰竭患者血管内皮功能的改善作用进行研究。
2硝酸酯类药物
硝酸酯类药物可使急性心力衰竭患者体内一氧化氮的释放量增加，从而促进细胞内环鸟甘酸质量浓度的增加[5]，并可对Ca2+内流进行抑制，通过降低Ca2+质量浓度来舒张血管平滑肌[6]。在临床急性心力衰竭的治疗中，硝酸酯类药物是仅次于利尿剂使用频率的血管扩张剂，但临床关于静脉使用硝酸酯类药物的研究不太充分，临床试验主要以小样本量或单中心为主，因此临床还应多进行多样本、多中心的随机对照试验，以证实硝酸酯类药物在急性心力衰竭药物治疗中的安全性、有效性。
3新型硝酰基前体药物
新型硝酰基前体药物是由人工合成的，其通过非酶途径可使硝酰基生成。硝酰基的作用相似于NO，其还可通过二硫键可逆性结合心肌细胞中特定的半胱氨酸残基，对兰尼碱受体产生刺激[7]，进而促使肌丝对钙的敏感性增强，有助于心肌细胞的收缩和舒张。CXL-1020经静脉输注可促进心脏前负荷、后负荷的降低，增加心指数和每搏量[8]，但临床实际应用过程中发现其连续输注会导致输注部位出现炎性反应，因此研发出了二代硝酰基前体药物CXL-1427，临床试验显示其可改善心脏负荷和提高心指数，具有良好的耐受性。
4钠尿肽类药物
4.1奈西立肽。奈西立肽是利用重组DNA技术合成的B型利钠肽，其是被美国心血管协会推荐用于急性心力衰竭治疗中的新型血管扩张剂，可使动静脉、冠状动脉得到有效扩张。奈西立肽具有利尿、排钠、舒张血管等作用，还可减轻心脏负荷，促进心排出量的增加。经静脉注射可对内皮素-1进行抑制[9]，促使患者的血流动力学状况、急性心力衰竭症状得到改善，有效降低血管阻力。
4.2乌拉立肽。乌拉立肽是由人工合成的新型钠尿肽类药物，其在集合管结合钠尿肽受体A（NPRA），对水钠重吸收进行抑制，可使细胞内环鸟甘酸水平以及水钠排泄增加，促使肾小球滤过率得以维持。乌拉立肽可使48 h院内心力衰竭恶化率降低，有效控制患者的收缩压和脑钠肽水平[10-11]，有助于肝淤血、血管充血状况的改善，还可增加血红蛋白及血肌酐，减少心力衰竭发作次数，保护心肌，但是其在改善心肌损伤方面的作用不大，因此限制了其在临床中的应用。
4.3卡培立肽。卡培立肽可刺激心肌舒张，作用于血管平滑肌和肾脏等组织，可扩张血管并能调节血压和体内电解质平衡，对交感神经系统活性、肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行抑制，进而促使急性心力衰竭患者的血流动力学状态得到改善，有助于呼吸困难症状的减轻，降低再住院率。临床在以往小样本随机对照研究的基础上，开始进行大型随机对照双盲试验，以对该药物对急性心力衰竭的疗效、安全性进行证实。
4.4蛇毒肽。蛇毒肽是由人类心钠素结合曼巴蛇利钠肽心钠素制成的，其在循环系统中可延长被降解时间且半衰期更长，同时具有较高的亲和力，可使利钠肽的生理作用充分放大。临床试验中显示蛇毒肽可对血流动力学参数进行有效改善，同时其低血压发生率低于奈西立肽，有助于急性心力衰竭患者肾小球滤过率的增加以及肾功能的改善，但由于蛇毒肽用于急性心力衰竭治疗中的临床试验样本量较少，因此还需在以后的临床试验中增加样本量。
5松弛素
松弛素-2可使心肌、肾脏和外周血管中的NO水平提高，扩张血管，促进肾血流量、肾小球滤过率的增加，减轻心脏负荷，具有较好的抗纤维化作用。临床试验中发现松弛素可能会使心力衰竭患者的生存率提高，但是对呼吸困难症状、再住院率无显著的改善效果，其因为临床证据不足未在美国上市，故此推动了临床对松弛素临床试验的进一步研究，根据临床研究证据进行分析，在急性心力衰竭治疗中松弛素的作用有限，临床对松弛素的研究中心会向慢性心力衰竭的治疗偏转。
6硝普钠
硝普钠在动、静脉直接起作用，有助于血管平滑肌的扩张及血管阻力的降低[12-13]，可对心室负荷和肾脏血流进行改善。静脉滴注硝普钠应用在急性心力衰竭治疗中中具有起效快、持续时间短的特点，其代谢产物可经肾脏清除[14]，但是长时间大剂量用药可能会导致硫氰酸盐中毒情况的发生[15]，故此临床应严格控制静脉应用硝普钠的剂量和滴速，并在用药时对患者的血压进行监测，便于调整用药剂量，避免低血压等不良反应的发生。
7血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转换酶抑制剂可对血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转换进行抑制，控制心力衰竭的发生、发展[16]。血管紧张素转换酶抑制剂有助于急性心力衰竭患者心肌收缩力和血流动力学参数的改善[17]，能够使心肌细胞凋亡情况减少，有助于患者肾功能和功能活动能力的改善[18]。
8结论
新型血管扩张剂能够有效控制血压以及减轻心室负荷，扩张血管，促进脏器血流灌注增加，还可改善肾功能，但是新型血管扩张剂在急性心力衰竭的临床应用中仍需要解决很多挑战，需要更多的临床证据对新型血管扩张剂的疗效及安全性进行证实。
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