SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：精神分裂症是一组病因未明，临床表现多样的精神障碍，多起病于成年早期，以妄想、幻觉和认知障碍为主要特征。非稳态负荷是一种跨多个生理系统失调的综合指标，它反映了应激下人体各项生理系统累积磨损的情况。相关研究发现，通过对非稳态负荷的评估可以更好的实现精神分裂症患者认知功能预测。本文回顾了近年国内外非稳态负荷研究成果，简述了非稳态负荷与精神分裂症患者认知功能之间的联系，并综述了两者之间的关联性。
关键词：非稳态负荷；精神分裂症；认知功能障碍；氧化应激；综述
本文引用格式：马廷.精神分裂症患者认知功能与非稳态负荷之间的关联性[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):129-130,132.
The Relevance between Cognitive Function and Allostatic Load in Schizophrenic Patients
MA Ting
(Basic Medical College,Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia)
ABSTRACT:Schizophrenia is a group of mental disorders with unknown etiology and diverse clinical manifestations.Most of them occur in early adulthood and are characterized by delusions,hallucinations and cognitive impairments.Allostatic load is a comprehensive indicator of imbalance across multiple physiological systems,which reflects the cumulative wear and tear of various physiological systems under stress.Relevant studies have found that the assessment of allostatic load can better realize the prediction of cognitive function in schizophrenic patients.This paper reviews the research achievements of allostatic load both at home and abroad in recent years,briefly describes the relationship between allostatic load and cognitive function of schizophrenic patients.
KEY WORDS:Allostatic Load;Schizophrenia;Cognitive Impairment;Oxidative Stress;Review
0引言
精神分裂症是一组病因未明且复发率高的精神疾病，多起病于青壮年，常有感知、思维及情感等多方面的障碍和精神活动的不协调。精神分裂症患者多伴有认知功能障碍，给社会和家庭都带来巨大的经济负担。非稳态负荷（Allostatic Load，AL）是一种跨多个生理系统失调的综合指标，它反映了长期的应激下人体各项生理系统累积磨损的情况。目前已有的研究提示精神分裂症患者的认知功能与非稳态负荷相关[1]。因为精神分裂症的发病机制至今尚无一致性的结论，其病因也不是单一因素所引起，因此，我们应关注非稳态负荷与精神分裂症患者认知功能之间的联系，为进一步机制的探索提供理论基础。
1精神分裂症
精神分裂症是一种发病原因不明的重性精神疾病，其患病率为1.0%[2]，终身患病率达0.66%。我国现有精神分裂症患者约800万，且呈逐年增长趋势。已有的流行病学研究表明[3]，全国每年用于治疗精神分裂症的费用高达3.38亿元，而每年该病造成的间接经济负担为107.9亿元。精神分裂主要以阳性症状（幻觉和妄想）阴性症状（情绪低落和社会功能退化），认知功能障碍是独立于阳性症状和阴性症状以外的第三个核心症状，目前临床使用的抗精神病药物主要用于治疗阳性症状，使得很多患者留有显著的残余症状，尤其对于认知功能的改善效果不是很明显。
2精神分裂症患者认知功能障碍的特点与严重性
一般情况下，精神分裂症患者的意识较为清楚，保有基本正常的智能，然而还有一些患者会出现认知功能的损害，随着病情的反复发作认知功能损害加重。精神分裂症患者认知功能障碍以社会认知缺陷、执行功能障碍、空间认知障碍、注意力下降、言语障碍等为特征，严重影响患者的生活质量及学习能力。
相关研究表明[4]，96%的精神分裂症患者存在不同程度的认知功能损害，特别是在注意、记忆和执行功能方面，并且认知功能损害程度直接影响患者的预后情况。研究提示[5]，精神分裂症相关的认知障碍属于疾病的核心症状，并且症状出现时即已存在显著认知功能损害。
3精神分裂症认知功能障碍的生物学研究
3.1基因研究
3.1.1多巴胺(Dopamine，DA)系统基因
精神分裂症相关的DA系统基因主要包括儿茶酚氧位甲基转移酶（echolocation-O-methyl transferal，COMT）基因、多巴胺D1受体(DRD1)基因、多巴胺D2受体(DRD2)基因。临床研究表明，多巴胺转运体(Dopa mine transporter，DAT)基因的多态性影响精神分裂症患者的言语、视觉、空间、工作记忆[6]。
3.1.25-羟色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)基因
5-HT影响大脑发育和认知功能，与5-HT相关的基因主要包括5-HT转运体(5-HTT)基因和5-HT2A受体基因。Ucok等[7]的研究显示，精神分裂症患者5-HT2A受体基因T102C多态性与注意广度和认知的灵活性相关，TC基因型携带者维持注意能力和认知灵活性差。
3.1.3脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)基因
BDNF属于神经营养因子家族成员，能够促进神经元增殖、分化、迁移和成熟，主要分布于大脑皮质和海马区域。BDNF基因常见的功能多肽在第66密码子上，BDNF基因单核苷酸多态性Val66Met，即编码多肽链上第66位缬氨酸(Va1)的密码子GUG被编码甲硫氨酸(Met)的密码子AUG取代[8]。精神分裂症患者的BDNF Val66Met多肽或与其认知功能受损有关。
3.1.4其他基因型研究
精神分裂症断裂基因(DISC1)在大脑发育过程中发挥重要作用，其突变损害了大脑发育中的关键信号通路。DISC1基因的多态性(剪接变体)与认知的改变、大脑结构和功能的变化密切相关[9]。有研究表明[10]，PAX基因家族在生物胚胎发育中扮演重要角色，PAX6参与调节边缘脑区络丝蛋白(Rein)的神经发生，Rein表达下降与精神分裂症的认知功能下降和其他临床症状有紧密联系。
3.2神经递质研究
3.2.1多巴胺(Dopamine，DA)假说
DA是中枢神经系统的重要神经递质。DA功能低下或服用DA受体拮抗剂会影响运动和记忆功能。Okubo等[11]研究发现未服药的精神分裂症患者前额皮层的D1受体的减少与其在威斯康星卡片任务的表现相关，提示前额叶DA受体数量的下降可能是精神分裂症患者执行功能受损的基础。Rosell等[12]对D1受体激动剂DAR-0100A进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，结果显示DAR-0100A可能提高精神分裂症患者的工作记忆。
3.2.25-羟色胺假说
近年来，由于非典型抗精神病药，如奥氮平、利培酮等在临床上的应用，而使5-HT在精神分裂症病理生理机制中再次受到重视。尸体检查和脑功能影像学研究发现，精神分裂症患者额叶皮质5-HT2受体表达下降，Tomiki等[13]认为5-HT1A受体存在于大脑皮层、海马、隔膜、杏仁体，这些脑组织决定不同的认知功能。
3.2.3乙酰胆碱受体(Acetylcholine，Ach)假说
乙酰胆碱的毒蕈碱和烟碱受体系统均在精神分裂症认知障碍中发挥重要作用。烟碱型胆碱能系统与注意、学习、记忆等重要认知功能的发挥紧密相关，α7-nACh是大脑中发现的主要烟碱型胆碱能受体亚型之一，它在海马和皮质神经元中广泛表达，这些区域在记忆形成中起关键作用[14]。Felix等[15]研究发现腹侧海马回区域α7烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂的局部灌流是造成精神分裂症患者工作记忆功能受损的主要原因。
4非稳态负荷
AL是一种跨多个生理系统失调的综合指标，它反映了应激下人体各项生理系统累积磨损的情况，这种累积的生理失调对身体和心理健康都有普遍的影响[16]。例如，高水平的非稳态负荷会降低人体的骨骼强度、认知水平，并能提高抑郁症的发病风险。高水平的非稳态负荷预示了一系列的健康问题，诸如心血管疾病、精神障碍，并能提高全因死亡率。
4.1非稳态负荷生物标志物
非稳态负荷指数主要代表神经内分泌、免疫、心血管、代谢系统。通过应用生物标志物测量以下参数来计算非稳态负荷指数[17]：
（1）心血管系统标志物主要包括心率、收缩压、舒张压；（2）神经内分泌系统标志物主要包括过夜12h的尿皮质醇排泄、12h尿去甲肾上腺素和肾上腺素排泄水平；（3）免疫系统标志物主要包括c-反应蛋白、白细胞介素-6；（4）代谢系统标志物主要包括甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、糖化血红蛋白、白蛋白、体重指数、腰臀比。
5精神分裂症患者认知功能与非稳态负荷之间的关联性
有研究表明，非稳态负荷可能会造成认知能力的下降[18]。非稳态负荷得分越高，认知和生理功能越差，并且会使认知和生理功能持续下降。Seplaki[19]等人研究非稳态负荷与认知能力的关联性，使用多种不同的定量方法比较AL总分预测认知功能变化，研究发现高水平的非稳态负荷与认知能力下降显著负相关。Arun S等人[20]研究发现高水平的非稳态负荷与情景记忆和执行功能呈负相关，研究提示通过对非稳态负荷评估，可能有助于早期识别认知障碍风险增加的成年人。
精神分裂症与非稳态负荷联系密切。首先，非稳态负荷可能会损害与认知相关的大脑白质区域。非稳态负荷能降低精神分裂症患者全脑的各向异性指数，并且非稳态负荷得分越高，患者的内囊放射冠、丘脑辐射、矢状纹状体、上纵束的各向异性指数越低，尤其是穹窿白质-穹窿白质是连接应激调节区域（海马和下丘脑）的弓形纤维束，非稳态负荷得分越高，穹窿白质的各向异性指数越低[21]。
其次，免疫系统是非稳态负荷的一个代表，免疫系统功能障碍被认为是精神分裂症重要的病理生理途径，有研究提示[22]，免疫系统通过对神经系统的影响，可能引起发育障碍，神经递质异常等影响精神分裂症的发生及发展，进而损害精神分裂症患者认知功能。目前，认知能力的下降与c-反应蛋白水平，白细胞介素-18水平，淋巴基因多态性等免疫参数显著相关，并且多个免疫参数的累加效应对精神分裂症认知功能有损害影响。
有研究表明[23]，精神分裂症患者的非稳态负荷指数的升高可能与穹窿连通性降低和灰质丢失有关。Misiak B等[24]研究了非稳态负荷指数的升高是否与首发精神病（First-episode psychosis，FEP）患者的认知障碍有关联性，应用生物标志物方法测量血压、体重指数，白蛋白等指标并计算非稳态负荷得分，使用可重复的成套神经心理状态测验评定认知，该研究表明，在FEP患者中，较高的AL指数与较低的工作记忆得分密切相关，工作记忆缺陷在精神分裂症患者中广泛存在，AL可能是FEP患者中记忆障碍的潜在机制，AL指数与认知之间的差异表明，各种认知域可能易受FEP患者持久应激的影响。
相关文献指出[25]，氧化应激被认为是非稳态负荷主要影响介质之一，氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。氧化应激不断的增加，大脑易受到损伤。Zhang[26]等研究发现血浆SOD活性与认知能力，特别是与注意力呈负相关。
6总结与展望
综上所述，精神分裂症患者认知功能损害是一种多因素的精神疾病，可能与神经递质、神经发育异常、遗传、环境等因素共同作用产生。高水平的非稳态负荷可能造成认知功能的下降，越来越多研究表明较高非稳态负荷得分与减弱的认知功能呈负相关，特别在记忆力、注意力、执行功能方面显著相关。
如今非稳态负荷逐渐地与精神分裂症联系起来，通过对精神分裂症患者非稳态负荷的评估与认知功能的测量，探索非稳态负和认知功能存在的关联性，为精神分裂症患者认知功能改善提供一些理论依据，最终用于指导临床精神分裂症的治疗。未来的研究应纳入额外的生物标志物以及与肠道菌群、磁共振成像结合起来，可以更好的预测精神分裂症患者认知功能的发生发展。
参考文献
[1]Misiak B,Frydecka D,Zawadzki M,et al.Refining and integrating schizophrenia pathophysiology-Relevance of the allostatic load concept[J].Neuroscience&Biobehavioral Reviews,2014,45:183-201.
[2]Mahmood D,Khanam R,Pillai KK,Akhtar M.Protective effects of histamine H3-receptor ligands in schizophrenic behaviors in experimental models[J].Pharmacol Rep,2012,64(1):191-204.
[3]秦群生.精神分裂症的药物治疗现状分析[J].大家健康(学术版),2014(7):16-17.
[4]冯映映,胡晓华,田艳,等.缓解期的精神分裂症患者及其一级非患病亲属的认知功能比较分析[J].重庆医学,2018,13(11):1740-1745.
[5]Bowie CR,Harvey PD.Cognition in schizophrenia:impairments,determinants,and functional importance[J].Psychiatr Clin North Am,2005,28(3):613-33,626.
[6]Zilles D,Schneider-Axmann T,Ekawardhani S,et al.Genetic polymorphisms of and but not differentially affect verbal and visuospatial working memory functioning[J].European Archives of Psychiatry&Clinical Neuroscience,2012,262(8):667-676.
[7]Alp Uçok,Alpsan H,Cakir S,et al.Association of a serotonin receptor 2A gene polymorphism with cognitive functions in patients with schizophrenia[J].American Journal of Medical Genetics Part B Neuropsychiatric Genetics,2010,144B(5):704-707.
[8]Strube W,Bunse T,Wobrock T,et al.Impact of brain-derived neurotrophic factor(bdnf)gene polymorphism on cortical inhibition in schizophrenia[J].European Psychiatry,2014,45(1):29.
[9]张馨月,姚晶晶,吕一丁,等.精神分裂症的发病机制及治疗靶点的研究进展[J].国际精神病学杂志,2018,45(02):201-204.
[10]Ho NF,Iglesias JE,Sum MY,et al.Progression from selective to general involvement of hippocampal subfields in schizophrenia[J].Molecular Psychiatry,2016.
[11]Okubo Y,Suhara T,Suzuki K,et al.Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET[J].Nature,1997,(6617):634.
[12]Moselle DR,Aludra LC,Ac C lure MM,ET AL.Effects of the D1 Dramamine receptor antagonist hydroxide(DAR-0100A)on working memory in schizophrenia personacity disorder[J].Pharmacology,2015,40(2)
:446-453.
[13]Tomiki Sumiyosh.Serotonia receptors in the pathophys iology ofschizophrenia:Development of Novel Cognition Enhncing Therpeu-tics[J].Adv Ther,2008,25(10):1037-1056.
[14]Baranowska U,WiÅniewska RJ.Theα7-nACh nicotinic receptor and its role in memory and selected diseases of the central nervous system[J].Postepy Hig Med Dosw,2017,71(1):633-648.
[15]Duygu K.Doguc,Namik Delibas,Huseyin Vural,Irfan Altuntas,Recep Sutcu,Yonca Someone.Effects of chronic scopolamine administration on spatial working memory and hippocampal receptors related to learning[J].Pharmacology,2012,23(8).
[16]be T,Robertson T,Beveridge G,et al.Allostatic load as a predictor of all-cause and cause-specific mortality in the general population:Evidence from the Scottish Health Survey[J].Plos One,2017.
[17]Johnson S,Cavallaro F,Leon D.A systematic review of allostatic load in relation to socioeconomic position:Poor fidelity and major inconsistencies in biomarkers employed[J].Social Science&Medicine,2017,192(2):66.
[18]Chiba-Falek O,Crook Z,Booth T,et al.Apolipoprotein E genotype does not moderate the associations of depressive symptoms,neuroticism and allostatic load with cognitive ability and cognitive aging in the Lothian Birth Cohort 1936[J].Plos One,2018,13(2):e0192604.
[19]Seplaki C L,Goldman N,Lin W Y H.Measurement of Cumulative Physiological Dysregulation in an Older Population[J].Demography,2006,43(1):165-183.
[20]Karlamangla A S,Millermartinez D,Lachman M E,et al.Biological correlates of adult cognition:Midlife in the United States(MIDUS)[J].Neurobiology of Aging,2014,35(2):387-394.
[21]Savransky A,Chiappelli J,Rowland LM,et al.Fornix Structural Connectivity
and Allostatic Load[J].Psychosomatic Medicine,2017,79(7):770-6.
[22]Anderson G,Mae M.Schizophrenia:Linking prenatal infection to cytosine,the Aristophanes metabolite(TRYCAT)pathway,NMDA receptor dysfunction,development and progression[J].Progress in N euro-parapsychology and Biological Psychiatry,2013,42(8):5-19.
[23]Savransky A,Chiappelli J,Rowland L M,et al.Fornix Structural Connectivity and Allostatic Load:Empirical Evidence from Schizophrenia Patients and Healthy Controls[J].Psychosomatic Medicine,2017,79(7):770-776.
[24]Misiak B,Kotowicz K,Loska O,et al.Decreased use of active coping styles contributes to elevated allostatic load index in first-episode psychosis[J].Psychoneuroendocrinology,2018.
[25]Cannizzo E,Clement C,Morozova K,et al.Age-related oxidative stress compromises endosomal proteostasis[J].Cell Reports,2012,2(1):136-149.
[26]Zhang X Y,Chen D C,Xiu M H,et al.Clinical symptoms and cognitive impairment associated with male schizophrenia relate to plasma manganese superoxide dismutase activity:a case-control study[J].Journal of Psychiatric Research,2013,47(8):1049-1053.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/18885.html
