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摘要：腹部肿瘤的放射治疗容易让正常的肠道组织受到放射剂量的损伤，同时对肠道菌群的平衡也遭到破坏，导致肠道内外的有毒有害的菌群快速在其中繁殖，并产生的毒素对益生菌进行抑制，甚至可导致肿瘤的发生，这使得人类在激素治疗外寻找更少副作用的肠道益生菌或少剂量激素配合的使用显得尤为重要。
关键词：放射性肠炎；益生菌；腹部肿瘤
本文引用格式：张慧,斯琴高娃.放射性肠炎与肠道益生菌的联系及其研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):134-135.
The Relationship between Radiation Enteritis and Intestinal Probiotics and its Research Progress
ZHANG Hui,Siqin Gaowa
(Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia)
ABSTRACT:Abdominal tumor radiation therapy to the normal intestinal tissue damage by radiation dose,the balance of intestinal flora also destroyed,lead to intestinal inside and outside the poisonous and harmful microbes in which rapid reproduction,and produce toxins to inhibit of probiotics,even can lead to the occurrence of tumors,which makes humans seek less side effects in hormone therapy of intestinal probiotics or doses of the hormone with less use is particularly important.
KEY WORDS:Radiation enteritis;Probiotics;Abdominal tumors
0引言
人体肠道内的微生物种群繁多，肠道菌群间以及其与宿主间正常情况下处于一种动态平衡的状态。人体内环境的维持和肠道正常功能发挥有赖于肠道益生菌。益生菌其自身的代谢过程与人体肠道功能相互协调，对食物的消化和肠道的蠕动起到重要作用，并且肠道益生菌在肠道内占有绝对种群的优势，因此其具有直接抑制外来有害微生物菌群的重要作用[1]。在其与内环境的相互作用过程中，益生菌对人体的生理代谢、病理代谢发挥着重要影响如果这种生态平衡被打破，失调的肠道菌群将会导致某些疾病的发生、发展[2]。有研究发现，宫颈癌，结直肠癌、膀胱肿瘤、卵巢癌盆腔转移肿瘤等腹部肿瘤在放疗过程中放射性结肠炎是常见的并发症之一，这与X线照射、后装治疗对肠道菌群生态平衡的破坏是有一定的联系[3]。
1放射性结肠炎的形成及表现
1.1放射性结肠炎的形成
放射性结肠损伤不仅仅是单一靶细胞损伤的结果，而是一个有多种细胞参与，多种细胞因子调控的复杂过程。放射性结肠炎是腹部放疗常见的并发症，是一种无菌性炎症，电离辐射诱导的炎症和活性氧簇(ROS)在正常组织放射损伤中发挥了重要作用电离辐射可以激活细胞NADPH氧化酶，诱导ＲOS产生增多。ROS可以使下游的p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK)发生磷酸化而被激活，进一步磷酸化多种核转录因子。其中活化蛋白-1(AP-1)是调控炎性细胞因子产生的重要转录因子，激活后可上调细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β、基质金属蛋白酶、黏附分子等炎症相关基因表达[4]。不断扩大的炎症反应导致胶原纤维增生、沉积，纤维化，进而导致肠道功能障碍。因此若能在炎症早期阶段进行有效干预，才能阻止急性放射性炎症反应进入不可逆的慢性损伤阶段。放射治疗的射线可能对肠道神经元及肠道血管的损害，神经的生长因子在合成、分泌过程出现减少、无效合成等，例如生长因子（NGF）由前体pro NGF产生，其被蛋白水解加工。NGF优先结合酪氨酸激酶受体Trk A，而pro NGF结合神经营养因子受体p75NTR，通过产生级联反应，调节神经元的凋亡与存活，腹部的放射治疗使前体proNGF产生减少，致使肠道神经调节功能减弱，导致肠道蠕动、吸收等障碍[5]。放射治疗导致肠道血管透明化，粥样硬化样血管损伤、毛细血管密度降低、平均毛细血管直径增大。微血管系统的晚期病理学改变，诱导内皮细胞的超微结构改变，导致肠道功能损伤，是血管性肠道吸收功能障碍。以及随后的肠道炎症、局部缺血和延迟性放射性坏死。肠道受到射线的照射后会使其内部菌群平衡受到破坏，益生菌的DNA发生氧化、或产生氧自由基再起作用，或者直接作用于菌群打断氢键、使双键氧化、破坏环状结构或者使某些分子聚合等方式，破坏和改变菌群大分子物质的结构，从而抑制或杀死微生物，有毒有害的细菌更容易从外界进入肠道引发感染在此情况下，进而导致肠道丧失活性加重主吸收障碍，进而引发水、电解质失衡紊乱[6]。
1.2放射性结肠炎的表现
在临床放射性结肠炎表现主要为腹痛、腹泻、血便，里急后重，脓血便等结肠镜下可见不同程度的粘膜充血、水肿，伴糜烂、溃疡、触之易出血、穿孔，实验室检查提示大部分病人合并肠道感染，此病临床特征无特异性，故诊断时主要通过询问病史，如有腹部放射线照射个人史，则可确诊。放射性结肠炎依据放疗后发病时间长短分为急性、亚急性和慢性放射性结肠炎。该类疾病以抗炎、抗感染、营养支持等对症治疗。有研究表明亚急性放射性结肠炎，经常规抗炎、调整肠功能、保护肠粘膜治疗无效，加用糖皮质激素者疗效佳，对于亚急性放射性结肠炎，用抗炎、调整肠功能、保护肠粘膜治疗同时，加用糖皮质激素治疗，减轻放射损伤。由于目前临床资料尚少，有待于今后临床治疗中得到进一步验证。患者接受放射线剂量不同、方式不同、体位不同放射性结肠炎轻重有明显的不同，因此在放射治疗时可根据病种及患者肠道的耐受性、肿瘤治疗时的敏感性，选择不同的射线剂量及不同的放疗方式，侧重于对正常靶器官的保护[7]。
2肠道益生菌产生的机制及其功能
2.1肠道益生菌产生的机制
肠道益生菌对机体免疫功能的调节是通过自身的代谢活动维持肠道的蠕动或促进营养物质的充分吸收，促进有害、有毒物质的排出，也能通过自身的代谢产物，如产生大量的有机酸，分泌蛋白质、维生素等活动，阻止致病菌的侵袭，维持肠菌群的动态平衡，它还是对宿主发挥作用的主要菌群。益生菌制剂就是利用有益菌可以调整肠内菌群生态平衡，对宿主起有益作用的特点，制成的活的微生态制剂。临床常用双歧杆菌和乳杆菌为主的益生菌菌种，在肠道粘膜表面形成一层保护膜抵抗有害菌群的入侵。由于很多细菌都是从口腔进入机体的在肠道要抵御大量的细菌、病毒、食物及抗原的侵袭，所以人体70-80%以上的免疫细胞位于肠黏膜，构成肠道相关淋巴样组织(GALT)有淋巴小结、上皮间淋巴细胞、固有膜淋巴[8]。肠壁集合淋巴结的滤泡区较大，主要由B淋巴细胞组成，可以产生免疫因子。滤泡间区则以T淋巴细胞为主。而上皮下圆顶区内，既有T淋巴细胞，也有B淋巴细胞[9]。这些细胞在受到抗体刺激时产生大量的抗原，同时刺激免疫器官提高免疫功能及促进其成熟。
当肠黏膜屏障不能有效地阻抑病原微生物入侵，造成黏膜的炎症损伤时，肠黏膜对大分子物质的通透性明显提高，引起大量的抗原物质入侵，又可以进一步加重肠黏膜的损伤和肠菌群的紊乱，而且损伤的黏膜组织还会对自身的菌群发生免疫反应，是诱发内源性感染和自身免疫性疾病的危险因素。动物实验表明，乳酸杆菌可以有效地降低因轮状病毒感染造成的肠黏膜通透性的改变并促进肠菌群恢复平衡状态。益生菌可以合成机体必须的维生素，为细胞提供营养，增加肠道粘膜对致病菌的抵抗力，快速修复受损的肠道上皮细胞[10]。益生菌还可保护肠道细胞形态的完整性，増加细胞的相关蛋白的连接紧密性，减少致病茵对肠道上皮细胞的感染，降低肠细胞的道通透性，减少炎性因子的渗出，肠道益生菌不但能增强裸鼠腹腔巨噬细胞的吞噬活性、能量代谢水平，还可以促进巨噬细胞来源的IL-1、IL-6、TNF的mRNA表达增强、活性及含量增高[11]。Schiffrin等人曾报道过，乳杆菌可以促进人体内巨噬细胞的吞噬活性。巨噬细胞活性的增强，细胞因子分泌的增多，对免疫应答的启动及调节，确保免疫功能的稳定都有重要的影响[12]。
2.2肠道益生菌产生的功能
益生菌可以增强机体的免疫功能，对肿瘤也具有一定的拮抗作用。双歧杆菌在动物体内可抑制多种肿瘤的生长，如肝癌、结肠癌、乳腺癌、MthA纤维肉瘤等，乳杆菌可以明显降低MCA诱导的小鼠肉瘤的发病率。益生菌对肿瘤的具体抑制机制还不是很清楚，现将关于双歧杆菌已经证实的抑瘤机制概括如下。降低肠内具有致癌相关性细菌酶的活性。激活体内的免疫细胞，并释放免疫活性物质。影响肿瘤细胞基因、酶的表达，抑制癌细胞的生长[13]。综上所述，益生菌对机体有明显的免疫促进作用，可以促进新生儿免疫系统的成熟，也可以促进肠黏膜局部和系统的免疫功能，对特异性和非特异性的免疫应答均有调节作用，维持机体在健康状态时免疫功能的正常水平，促进免疫功能在疾病状态时的增强。益生菌的不同菌种，同一菌种的不同菌株之间的活性存在着明显的差异，对免疫功能的影响也不尽相同。筛选出既安全又有较强活性的菌株，应用于临床治疗和保健品的生产，对益生菌的开发应用有重要意义。
最新研究发现脆弱拟杆菌和大肠杆菌联合对遗传性结肠癌的发生具有关键作用，主要在肠道形成细菌生物膜并侵入肠道产生有毒物质导致正常组织DNA的损伤和腹泻、肠炎等，毒素通过激活Wnt\bcenin和NF-kB通路导致大量的IL-17产生，IL-17和其受体IL-17结合进一步激活NK-kB、STAT3，进而促使CXCL1等产生之后有MDSC细胞形成，MDSC细胞在肿瘤中起免疫抑制，促进肿瘤的发生、侵袭转移和血管生成的作用[14]。这两种杆菌存在于20-30%人群肠道中，直肠癌患者的粪便中肠杆菌、弯曲杆菌等增加，对人体有益的益生菌却消失殆尽，已经在小鼠实验中得到证实，肠道菌群的种类和数目的改变与肠道肿瘤的发生发展有重要作用，其分子机制需继续努力探明[15]。而益生菌是否有何其相反的生理作用功能有待研究证明，增加肠道益生菌阻止有毒有害细菌生物膜在肠道的形成。
3放射性肠炎和益生菌的可能存在的联系
放射性肠炎的形成在肠道神经、血管、肠道的研究已有很多，腹部肿瘤临床分期依据为NCCN指南，然后决定治疗方案，而相同的分期治疗方案基本相同，肿瘤的原发灶、侵润范围、转移模式的多样性，放射治疗后炎症出现也主要是以激素加抗生素为主，这使肠道菌群的破坏和毒副作用在临床表现很明显，益生菌属于无创伤，简便，易于被患者接受，随着有关放射性肠炎和益生菌分子生物学的研究及其功能研究的不断深入，对肠道细胞的基因、神经、蛋白表达是否有恢复作用，尚无相关研究。在临床前的肠道菌群的检测、治疗时益生菌的应用的疗效监测以及治疗后期的使用效果，是否存在重要的临床应用意义，亦无相关研究。因此以上方面值得进一步的深入研究及探索其意义，以达到对临床放射肠炎治疗的目的。
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