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摘要：生殖道微生物发挥着许多重要的生理功能。正常情况下阴道菌群保持一定的动态平衡，当平衡遭到破坏，各种生殖道感染就可能发生。了解并关注生殖道菌群及生殖道感染的治疗，特别是生殖道感染益生菌的治疗，为恢复并且重建正常菌群结构提供新思路。
关键词：生殖道微生物；生殖道感染；益生菌
本文引用格式：杞朝梅,林琳,张晗,等.女性生殖道感染与益生菌[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):102-103,105.
Female Reproductive Tract Infection and Probiotics
QI Chao-mei,LIN Lin,ZHANG Han,GAO Bi-yan*
(The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Provincial Tumor Hospital,Kunming Yunnan)
ABSTRACT:Genital microbes play many important physiological functions.Under normal circumstances,the vaginal flora maintains a certain dynamic balance,and when the balance is destroyed,various reproductive tract infections may occur.Understand and pay attention to the genital flora.Treatment of reproductive tract infections,Especially regarding the treatment of probiotics.Provide new ideas for restoring and reconstructing normal flora structure.
KEY WORDS:Reproductive tract microorganism;Reproductive tract infection;Probiotics
0引言
随着现代分子生物学技术的飞速发展，大众对微生物种群的构成和功能有了更加深入的认识。微生物菌群主要寄生于人体表面与外界相通的腔隙，相对于女性，最重要的是生殖道。当生殖道菌群失调将导致一系列的疾病，比如生殖道感染。但目前对于大多生殖道感染的治疗尚无统一标准。现就女性常见生殖道感染的治疗，特别是应用益生菌治疗作一综述。
1正常女性生殖道微生物
正常情况下，人体存在大量的微生物群落，并且这些微生物和人体互利共生。女性阴道微生物体系（Vaginal microbial evaluation system，VMES）是由阴道内微生物菌群、解剖结构、内分泌调节及免疫调节共同组成，女性生殖道菌群主要以革兰阳性乳酸杆菌为其优势菌。许多研究表明，乳酸杆菌分解阴道黏膜上皮内的糖原产生乳酸，维持阴道pH为3.8~4.4，可有效的抑制其他致病菌的滋生繁殖，且乳酸杆菌可产生乳酸、过氧化氢及细菌素[1]。研究显示，乳酸杆菌产生的过氧化氢可降低生殖道感染（reproductive tract infection，RTI）的风险[2]。
2女性生殖微生物影响因素
女性生殖道菌群处于一种相对的动态平衡，并非一成不变。多种因素影响生殖道菌群的变化。研究显示，阴道菌群的变化受种族、基因、生活方式和环境相关[3]。然而激素水平变化是最重要的影响因素（月经期、妊娠期、绝经期）[4]。同时性生活、阴道灌洗、阴道用药、机体免疫力等都可以影响生殖菌群的变化，所以生殖道系统的菌群动态变化。
3阴道微生态失衡
廖秦平[5]指出，VMES包括以下几方面：1、Gram染色后显微镜检测：1）菌群密集度；2）菌群多样性；3）优势菌；4）病原微生物；5）以Nugent评分为标准[6]，评分大于或等于7分可诊断为BV。2、阴道pH值测定。3、阴道菌群功能：H2O2酶、唾液酸苷酶和白细胞脂酶。当阴道菌群密集度为Ⅱ~Ⅲ级，菌群多样性为Ⅱ~Ⅲ级，优势菌为乳杆菌，且阴道微生物功能正常，即H2O2(+)，清洁度为Ⅰ度，阴道pH值≤4.5，可认为阴道微生态处于正常状态；若评价体系中任意一项发生异常，即可诊断阴道微生态失调。阴道微生态是女性生殖系统健康的重要指标，多种因素可影响阴道微生态的平衡，继而引起阴道内源性和外源性微生物入侵而发生各种阴道炎，重者引起慢性炎、宫颈癌及卵巢、输卵管肿瘤等疾病[7]。
4RIT
阴道感染性疾病是女性常见的生殖道感染性疾病，为临床妇女就诊的最常见疾病，根据病原体的不同，阴道感染性疾病可分为10余种，其中，生殖道人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染、细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV）、滴虫性阴道炎（trichomonas vaginalis，TV）、外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candida，VVC）、需氧性阴道炎（aerobic vaginitis，AV）较为常见。生殖道感染性疾病给患者带来生理和心理的危害，因此要积极治疗生殖道感染疾病。
5RTI的治疗
TRI的传统治疗是抗生素。但抗菌药物在消灭感染菌的同时也对其他正常菌群产生影响，随着阴道微生态评价系统的完善，微生态治疗的理念将以用抗生素消灭微生物为主，转换为以灭菌、修复阴道微环境，使治疗模式从灭菌向促菌的演变。对引起阴道微生态环境改变的一切要素均是妇科病症的导火索[8]。因而RTI治愈标准为重建阴道微环境平衡，即对阴道原有的优势菌及酸性环境的恢复。微生态疗法是以扶助培植正常菌群,抑制致病菌，调节并恢复微环境平衡为核心的一种措施。其主要有：（1）增加益生乳酸杆菌为主；乳酸杆菌可释放增强免疫的物质（如肽聚糖等）来调控生殖道内的免疫应答反应，进而改善生殖道的炎症状态[9]；（2）增加益生元；（3）阴道黏膜的修复及内分泌调剂；（4）阴道局部免疫的恢复。
5.1HPV感染的治疗
5.1.1HPV感染的传统治疗
传统治疗HPV感染常采用手术及抗病毒药物治疗。手术常用宫颈leep术及宫颈锥切术。在宫颈CIN进行LEEP治疗的目的兼有切除病灶及清除HPV感染。邱巍峰[10]等研究表明，宫颈LEEP术对清除HPV感染的有效。目前还没有针对HPV感染的特效药，常用的药物有保妇康栓和干扰素。伍志虹[11]发现，干扰素可使HPV载量降低，改善临床症状。对于CIN伴高危型人乳头瘤病毒(High Risk-Human Papilloma Virus，HR-HPV)感染的患者行宫颈锥切术后用干扰素治疗，可提高HPV清除率[12]。
5.1.2HPV感染的微生态治疗
目前对于HPV感染的微生态疗法主要是利用中药改善阴道的免疫能力，进而促进阴道微生态的恢复。徐垲[13]研究发现，紫柏凝胶治疗HR-HPV感染，通过改善微环境及局部免疫功能，对HR-HPV感染产生拮抗，使部分HPV感染可转阴。冉雪梦[14]等发现，清热解毒方可HR-HPV病毒载量显著降低，对于HR-HPV感染转阴疗效确切。目前国内外通过乳酸杆菌治疗HPV感染尚未见报告。因HPV感染后会出现阴道乳酸杆菌减少，所以笔者认为，使用乳酸杆菌治疗HR-HPV感染或许有效。
5.1.3HPV感染的其他治疗
HPV疫苗有预防性及治疗性疫苗。预防性HPV疫苗也是治疗HPV感染的有效方法，可以有效防止HPV的感染，达到良好的一级预防效果。目前国内可以接种2价、4价及9价HPV预防性疫苗。目前是对于针对疫苗的研发主要是预防性HPV疫苗，对于治疗性疫苗的研究目前较少，E6，E7蛋白是免疫治疗的首选蛋白。Ockenhouse[15]发现E7蛋白疫苗对治疗HPV感染引起的尖锐湿疣有效。
5.2BV的治疗
5.2.1BV的传统治疗
口服甲硝唑为BV传统治疗的一线方案。中国指南治疗方案：
(1)首选甲硝唑400mg，口服，每天3次，共7d；(2)甲硝唑阴道栓(片)200mg，一天一次，共5~7d。因BV与妇科手术术后并发症相关，中国和英国的BV诊治指南均指出，无论患者是否有症状，所有妇科手术前均应对BV患者进行治疗[16,17]。海力切木·苏拉依曼[18]研究显示，甲硝唑治疗BV，有显著疗效。
5.2.2BV的微生态治疗
BV的治疗核心不仅是杀灭病原菌，而且应重建阴道微环境平衡，增强阴道防御能力，有益于提高疗效及降低复发率[19]。中药有一定疗效，龙胆泻肝汤治疗BV可极大程度缓解患者的临床表现，并提升生殖道乳酸杆菌的评分[20]。华敏妮[21]等发现，采用甲硝唑联合中药洗液对BV治疗,可提高治愈率及降低复发率。甲硝唑治疗BV可杀灭与其有关的致病菌,因此BV经抗生素治疗后，明显减轻临床症状，但甲硝唑使阴道微生物菌群多样性显著降低,而乳杆菌抑制致病菌的过度繁殖,维持阴道微生态平衡,且菌群的多样性不改变[22]，因此应用阴道乳酸杆菌的疗效优于抗生素，能明显改善BV患者的阴道微环境，进而可降低复发率[23]。
5.3VVC的治疗
5.3.1VVC的传统治疗
中国指南推荐单纯性VCC的治疗有：咪康唑软胶囊，1200mg，一次用药；咪康唑栓或软胶囊，400mg，每晚一次，共3天；克霉唑栓或克霉唑片，500mg，一次用药等一系列方法[24]。复发性VCC治疗一些专家建议延长初始治疗时间[如局部治疗7~14 d，或口服氟康唑100 mg、150 mg或200mg，3日1次，共3次]，真菌学转阴后再抗真菌维持治疗。口服氟康唑（剂量同上）每周1次持续6个月是维持治疗的一线治疗。若此治疗方案效果不佳，可行间歇性局部维持治疗方案[25]。
5.3.2VVC的微生态治疗
乳酸杆菌可增加原有正常阴道微生态的优势菌，因此治疗VVC有效。VVC通过乳酸杆菌治疗可有效改善临床症状，降低复发的风险[26]。抗生素会制约乳酸杆菌的功能，使阴道内环境平衡破坏，进而导致复发性VVC[27]。对于RVVC治疗，中药外洗方对复发性外阴阴道假丝酵母菌病治疗临床价值显著[28]。吴芳[29]等研究显示，抗菌药中加入乳杆菌活菌治疗RVCC，复发率及副作用低。
5.4TV的治疗
5.4.1TV的传统治疗
中国指南推荐的首选方案为甲硝唑或替硝唑均为2g，单次口服；替代方案为甲硝唑400mg，口服，2次/d，共7d[30]。但使用甲硝唑治疗时，易出现不良反应，最常见的是消化系统，其他还有神经系统、呼吸系统、代谢系统等[31]。研究发现奥硝唑治疗TV的有效率高于甲硝唑，且呕吐等副作用低[32]。因此奥硝唑是有消化系统疾病的患者最佳选择。
5.4.2TV的微生态治疗
TV的微生态疗法有中药及补充阴道优势菌。仇志琴[33]等发现，硝基咪唑类药物联合中药外洗治疗TV，效果优于单用硝基咪唑类药物，且更好改善阴道微环境炎性反应。目前TV的微生态疗法主要是利用乳酸杆菌。越来越多研究[34,35]发现，乳酸杆菌联合甲硝唑与单用甲硝唑治疗TV相比，前者能提高疗效及降低副作用。
5.5AV的治疗
5.5.1AV的传统治疗
AV的传统治疗是运用抗生素，目前AV的最佳治疗方法还没有达到共识。Mason[36]认为，克林霉素栓剂为AV的一线用药。刘朝晖[37]等报道，应用克林霉素治疗AV总体疗效不高，仅为26%。因AV与其他阴道疾症混杂存在较常见，比如BV、VVC等。因此笔者认为对于AV要结合混合感染的类型,选有利于混合感染都有效的抗生素更有利于治疗。
5.5.2AV的微生态治疗
AV可采用中药及微生态制剂的微生态疗法。刘朝晖[38]等研究显示，中药复方莪术油栓剂治疗AV疗效明显优于甲硝唑且可改善临床症状。阴道内乳酸杆菌失衡会诱发AV，因此恢复乳酸杆菌十分重要。近有学者发现，抗生素与阴道使用微生态制剂可使阴道菌群恢复，继而防止AV的复发[39]。Nasioudis[40]等发现，应用克林霉素磷酸酯栓和乳酸菌阴道胶囊联合治疗AV具有显著效果。
6结语
由于生殖道感染临床表现多数不典型，且病原菌类型众多，易被遗漏而失去及时且有效的诊治。近年来阴道炎的发生与阴道乳酸杆菌的减少，阴道PH值升高关系密切，因此维持阴道微环境对阴道炎的治疗具有重要意义。目前通过微生态疗法治疗大多数生殖道感染疾病，取得了较理想效果，尤其是以恢复乳酸杆菌为主的阴道环境。但现对于各种生殖道感染的微生态临床评价体系和微生态疗法并没有统一的说法，有待进一步研究。
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