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摘要：目的探讨儿童嗜酸性粒细胞性结肠炎的临床表现、内镜表现及病理改变以及诊疗经验，以提高对该病的认识，在临床工作中更好的识别该病。方法收集浙江大学医学院附属儿童医院诊治的1例嗜酸性粒细胞性结肠炎伴腹水的患儿的临床资料，并通过文献回顾，分析嗜酸性粒细胞性结肠炎的临床特征、发病机制、病理改变、治疗措施等。结果患儿因“反复呕吐半月余，腹痛2天”入院，既往有药物过敏史，入院查外周血、骨髓中嗜酸性粒细胞显著升高，肠镜下黏膜活检病理提示结肠粘膜慢性炎伴多量嗜酸性粒细胞浸润，排除寄生虫感染等其他疾病后确诊为嗜酸性粒细胞性结肠炎，治疗好转出院。结论嗜酸性粒细胞性结肠炎临床罕见且表现缺乏特异性，外周血、骨髓中嗜酸性粒细胞升高以及内镜下多点活检等对诊断具有一定的价值，糖皮质激素对大多数患者具有良好疗效。
关键词：嗜酸细胞性结肠炎；罕见病；病理改变；治疗
本文引用格式：黄淑敏,赵正言.儿童嗜酸性粒细胞性结肠炎1例临床报道及文献回顾[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):322-323.
0引言
嗜酸性粒细胞性胃肠疾病（Eosinophilic gastrointestinal diseases，EGIDs）是一类临床罕见的、病因及发病机制不明的变态反应性疾病，以消化道组织中嗜酸性粒细胞异常浸润为特征。根据疾病累及部位可分为嗜酸性粒细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE)，嗜酸性粒细胞性胃炎（eosinophilic gastritis，EG），嗜酸性粒细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）和嗜酸性粒细胞性结肠炎（eosinophilic colitis，EC）。流行病学调查研究显示：不同类型的EGIDs的发病率存在差异，其中以EoE最为常见，而以EC最为罕见。EC在人群中总发病率为2.1/10万，成人为2.3/10万，儿童中比例更低，为1.6/10万[1]。临床工作中常因缺乏对该病认识，易漏诊或误诊为其他疾病，而延误治疗。本文就浙江大学医学院附属儿童医院2019年收治的1例嗜酸性粒细胞性结肠炎伴腹水的患儿的病例整理如下，并结合文献复习探讨该病的临床特征、发病机制、病理改变，以及治疗经验。
1临床资料
患儿，男，8岁7月，因“反复呕吐半月余，腹痛2天”于2019年4月3日入院。患儿半月余前无明显诱因下出现呕吐，约4-5次/日，呈非喷射性，呕吐物为少量胃内容物，有时含少量胆汁，无咖啡渣样物质，无鲜血，当地医院予护胃治疗后无呕吐。1周余前患儿再发呕吐，呕吐性质及次数同前，遂至当地住院治疗（2019.3.30-2019.4.2），期间查粪常规：白脓细胞+/HP，红细胞3-5/HP，隐血+；腹部CT：腹腔肠管内积液及中上腹部肠系膜增厚，盆腔大量积液，当地医院诊断考虑“急性肠炎”，与护胃、补液等治疗后患儿呕吐好转。2天前患儿无明显诱因下出现腹痛，呈阵发性，脐周为主，1分钟左右可自行缓解，伴大便性状改变，每日解4-5次黄褐色稀糊便，含少许血丝，排便后腹痛可缓解。病程中患儿无发热，无咳喘，无皮疹。现仍有阵发性腹痛，无恶心呕吐，为求进一步诊治至我院就诊，查血常规：白细胞计数11.94×109/L，嗜酸性粒细胞计数2.88×109/L，嗜酸性粒细胞(%)24.2%，门诊拟“嗜酸性粒细胞性胃肠炎？”收住入院。患儿既往有青霉素及头孢类药物皮试阳性史，否认过敏性鼻炎病史。入院查体：神志清，精神可，无明显脱水貌，呼吸平稳，咽无充血，扁桃体无肿大，全身浅表淋巴结未触及，心肺听诊无殊，腹平软，左下腹有压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音3-4次/分，移动性浊音阴性，神经系统查体阴性。
2入院后辅助检查
血常规+超敏C反应蛋白(2019-04-07)：白细胞计数11.70×109/L，嗜酸性粒细胞(%)44.6%，嗜酸性粒细胞5.21×109/L，血红蛋白128g/L，血小板252×109/L，超敏C反应蛋白1.50mg/L。过敏原+免疫球蛋白测定：屋尘螨/粉尘螨阳性，血清总IgE：437.0 IU/mL。血铅测定、抗核抗体20项检测、抗中性粒细胞核抗体检测、细菌结核抗体测定、T-SPOT检测、粪便一般细菌+真菌涂片检查、粪培养、粪寄生原虫（阿米巴）镜检、脑/肝寄生虫抗体检测无殊。腹部B超（2019.4.14）：腹腔积液（4.03cm）。胃镜(2019-04-04)：胆汁返流性胃炎，十二指肠炎，食管炎；胃镜病理：（胃体、胃窦）粘膜慢性炎。（球部、降部）粘膜慢性间质炎（食道）粘膜慢性炎；胃体、胃窦、球部、降部、食道粘膜每高倍镜下可见个别嗜酸性粒细胞浸润（0-9个/HP）。肠镜（2019.04.04）：结肠炎；肠镜病理：（横结肠、降结肠、乙状结肠）粘膜慢性炎伴多量嗜酸性粒细胞浸润，（横结肠）嗜酸性粒细胞23-32个/HP，（降结肠）嗜酸性粒细胞13-23个/HP，（乙状结肠）嗜酸性粒细胞17-25个/HP；（回肠末端、升结肠、直肠）粘膜慢性炎，可见个别嗜酸性粒细胞浸润（2-11个/HP）。胶囊内镜（2019-04-11）：十二指肠炎；骨髓穿刺报告（2019-04-11）：嗜酸粒细胞比例明显增高。
3诊疗及预后
结合患者病史及辅检，患儿系学龄期男童，既往有药物过敏史，本次以呕吐、腹痛为主要临床表现，血常规提示嗜酸性粒细胞比例显著升高，血清总IgE升高，肠镜病理提示横结肠、降结肠、乙状结肠粘膜慢性炎伴多量嗜酸性粒细胞浸润（>20个/HP），高度怀疑嗜酸性粒细胞性结肠炎，并行粪/血清寄生虫检测、抗核抗体/抗中性粒细胞核抗体检测、电子胃肠镜、胶囊内镜、骨髓细胞学检查等排除寄生虫感染和其他嗜酸性粒细胞增多的疾病，如结缔组织病、克罗恩病、血液系统肿瘤、嗜酸性粒细胞增多症。确诊为嗜酸性粒细胞性结肠炎，加用口服醋酸泼尼松片15mg/次间隔12小时口服1次（约1mg/kg/d），孟鲁司特钠咀嚼片5mg/次每晚1次口服抗过敏，同时与口服补钾、钙、维生素D。治疗1周后，患儿腹痛好转出院，门诊复查血常规（4.23）：白细胞计数12.90×109/L，嗜酸性粒细胞(%)0.4%，嗜酸性粒细胞0.05×109/L。腹部B超（4.23）：未见明显腹腔积液。门诊随访无呕吐、腹痛，随访1月病情未复发。
4讨论
EC的病因及病理机制尚不明确，发病可能与食物过敏、寄生虫感染、药物反应等因素相关。Th2细胞可通过直接释放IL-5或者间接激活体液免疫（尤其是IgE的释放）从而激活嗜酸性粒细胞，嗜酸性粒细胞通过进一步释放内颗粒以及细胞因子，并激活ILC-2细胞、Th2细胞、浆细胞、肥大细胞等引起直接或间接炎症反应和组织损伤，从而导致肠道上皮损害[2]。
EC根据肠道中病灶浸润深度可分为：黏膜型、肌层型和浆膜型，其中黏膜型主要表现为腹痛腹泻、蛋白丢失性肠病、消化道出血等，患病率最高，可占所有型的80%左右；肌层型可出现肠根阻症状，发病率次之；浆膜型最罕见，临床上以腹腔积液为主要表现[3]，而本例患儿病变同时累及黏膜层和浆膜层，临床相对罕见。
尽管嗜酸性粒细胞浸润在诊断EC中具有重要作用，既往大多数研究将嗜酸性粒细胞浸润数目>20/HPF作为诊断标准之一[4-6]，但健康儿童很少进行胃肠镜检查，故正常儿童消化道中正常数量的嗜酸性粒细胞基线值尚无定值。Kiss等对肠镜结果正常的儿童结肠黏膜中嗜酸性粒细胞数量进行荟萃分析，并对各段肠管进行亚组分析，结果为（单位：/HPF）[7]：盲肠14.12（9.05-19.19），升结肠为13.25（8.65-17.86），横结肠为11.52（7.80-15.23），降结肠为10.32（7.22-13.42），乙状结肠为8.80（6.82-10.77），直肠为7.39（4.20-10.59）。Silva对33例平均年龄为14.6±3.4岁的患儿进行病理学的评估，病理结果显示[8]：在非EGIDs患儿中，嗜酸性粒细胞主要浸润于固有层中，其中胃底、胃体和胃窦嗜酸性粒细胞浸润数量分别为0.2±0.6/HPF、0.3±1.0/HPF和1.9±3.0/HPF，十二指肠为4.4±4.2/HPF，回肠为12.6±8.6/HPF，盲肠为12.7±8.2/HPF，升结肠为10.0±6.7/HPF，横结肠为8.4±5.4/HPF，降结肠为9.9±6.5/HPF，乙状结肠为6.3±4.4/HPF，直肠为3.3±2.5/HPF。可见在消化道不同部位，嗜酸性粒细胞浸润数量存在差异，从胃到盲肠数量逐渐增多，然后从右侧结肠到直肠逐渐减少。因此，在诊断EC时需要考虑正常消化道中嗜酸性粒细胞的基线水平，同时内镜下多点活检有助于提高检出率。除此之外，外周血、腹水和骨髓中嗜酸性粒细胞升高以及影像学检查等对于EC诊断具有一定的价值。本例患者中，横结肠、降结肠、乙状结肠活检病理均提示有大量嗜酸性粒细胞浸润，外周血及骨髓细胞学检查中嗜酸性粒细胞比例显著增高。
EC的治疗大多基于病例回顾及专家意见，与EGIDs的治疗方式相似。目前针对EC的治疗方式主要包括饮食干预、糖皮质激素为主的药物治疗以及生物制剂疗法。饮食干预是治疗EC的一种基础方式，其中包括元素饮食、4种或6种饮食消除法等，临床中最常选择经验性消除易过敏食物（如牛奶、鸡蛋、小麦、大豆、花生/坚果和贝类/鱼等）。口服糖皮质激素仍是目前最主要的治疗方法之一，建议的初始治疗剂量为0.5-1mg/kg，患儿通常在2周内组织学缓解，浆膜型最显著，并建议6-8周内逐渐减量。回顾既往的病例报道[9]，约50-90%的病例获得良好疗效；约20%的患者存在激素依赖，需长期小剂量泼尼松维持治疗。为了减少激素的长期使用伴随的副作用，还可选用现有的哮喘制剂经胃肠途径给药，如丙酸氟替卡松、布地奈德等。其他药物治疗方法包括：抗组胺药、选择性白三烯抑制剂（孟鲁司特）、肥大细胞稳定剂（色甘酸钠）等。随着免疫机制的明确，生物制剂是近年兴起的另一种治疗选择。研究表明，IL-5单克隆抗体美泊利单抗（Mepolizumab）、抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗（Omalizumab）用于治疗嗜酸性粒细胞性肠炎患者，有效改善了组织学病变；抗TNF单克隆抗体英夫利昔单抗和阿达木单抗也在研究中被证实，可用于诱导难治性EC患者的缓解[6]。
综上所述，介于EC发病率低且临床表现缺乏特异性，临床一线医生需提高对该病的认识，降低漏诊率、误诊率。临床工作中对于因反复腹痛腹泻、恶心呕吐等消化道症状就诊并伴外周血嗜酸性粒细胞升高的患儿，需警惕该病可能，内镜检查及多点活检对于EC诊断具有一定的价值。糖皮质激素仍是EC最主要的治疗方式，对大多数患者具有良好疗效，生物制剂是难治性EC患儿新的选择。
参考文献
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[8]Silva J,Canao P,Espinheira M C,et al.Eosinophils in the gastrointestinal tract:how much is normal?[J].Virchows Arch,2018,473(3):313-320.
[9]Craig R,Woosley J T,Dellon E S.Clinical characteristics,treatment outcomes,and resource utilization in children and adults with eosinophilic gastroenteritis[J].Digestive&Liver Disease Official Journal of the Italian Society of Gastroenterology&the Italian Association for the Study of the Liver,2015,47(3):197-201.
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