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摘要：自发性脑出血(CIH)是临床常见危急重症之一,具有致残率高、病死率高的特点，目前尽管有药物和手术诸多治疗手段，但疗效差强人意。近年来随着对该疾病认识不断深入和发展,治疗学研究又有新进展,本文进行综述并展望新的治疗方向,为脑出血临床治疗提供理论依据。
关键词：自发性脑出血；急性期；治疗；新进展
本文引用格式：赵静.自发性脑出血急性期治疗的新进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):112-113.
Progress in treatments of Intracerebral Hemorrhage at Acute Stage
ZHAO Jing
(neurological Department,the2th ward area,Yingshang people’s hospital,Fuyang Anhui)
ABSTRACT:Intracerebral hemorrhage is a common disease with high mortality and disability rates，usually with an even more harmful consequence during its acute stage.Although there are many treatments,such as medications and surgeries,the clinical effect is still less than satisfactory.Therefore,it’s extremely important to find out newer and better treatment plans.Here is to make a review of the recent advances of treatment of intracerebral hemorrhage at the acute stage.
KEY WORDS:Intracerebral hemorrhage;Acute stage;Treatment;Advance
0引言
自发性脑出血(intracerebral hemorrhage，CIH)即原发性非外伤性脑实质内出血，发病率为每年60/10万~80/10万，占卒中的20%，具有病变急骤、病情凶险，致残率高、病死率高的特点，近年发病率呈大幅上升趋势，在中老年男性人群占比例大，因此而导致的死亡病例数接近全世界所有卒中死亡病例的1/2，其中脑出血急性期病死率30%40%[1,2]。脑出血是一个由脑水肿不断恶化导致二次脑损伤的单相病理过程。在过去的数年里，已被证实，脑出血在发病后最初几天是一个动态变化的过程。随着对脑血肿扩大、神经功能退化及其病理生理学发展的认识，外科手术和药物治疗选择的范围也在扩大，近年来自发性脑出血急性期的治疗又有新进展，本文从以下几个方面进行综述如下。
1血压管理
于多种因素共同作用，约1/4的颅内出血早期阶段发生继续出血或再出血导致血肿扩大因而加重进一步病情[3]。血肿扩大是与不良预后相关的独立相关因素。颅内出血后的生存率在几十年来没有改变，目前为止，唯一被证实能够提高脑出血后功能结果的干预措施是早期降血压治疗[4]，而脑出血急性期患者的收缩压控制的标准目前却仍未能达成共识。在ATACH-2[5]试验中，1000名在4.5小时内出现幕上出血症状的患者随机分到一个目标收缩压为110~139mmHg(强化组)或140~179 mm Hg(标准组)维持治疗24h，结果显示：两组之间90天的死亡率或严重残疾没有显著差异；血肿增加的速度强化组为18.9%，而标准组为24.4%(P=0.09)，差异无统计学意义；然而，肾功能不良事件发生率强化组则更高(9%vs 4%；P<0.001)[6]。INTERACT2[7]试验纳入2783名发病6小时内的脑出血患者进行随机分组，组内设定与ATACH-2试验相同的目标血压并治疗维持7天时间，结果显示：3月出现不良事件发生率(改良Rankin量表得分3~6分)在患者强化组为52%，标准组55.6%(P=0.06)；进一步分析则表明，与标准组相比，强化组患者无论身体或是精神方面与健康相关的生活质量均更有优势。因此，脑出血急性期选择标准降压方案抑或是强化降压方案更有优势仍无定论。
2减轻脑水肿
临床报道[8]显示：脑出血发病初期采取常规剂量甘露醇治疗可能增加血肿扩大的风险，从而进一步加重病情，因此脑出血早期建议采用呋塞米或者常规剂量的50%的甘露醇治疗更具有安全性。有关研究表明高渗盐水(HT)S降颅内高压作用与甘露醇等效，在无使用禁忌证的情况下，可采用高渗盐水(HT)S降低颅内高压。Kollmar[9]等临床随机试验的荟萃分析则发现，高渗盐水治疗脑水肿引起的颅内高压比甘露醇更有效。
3止血剂
止血药的目的是控制脑出血早期血肿扩大，止血剂应用于脑出血急性期目前亦缺乏相关研究支持。研究表明[6]，重组因子VIIa(r FVIIa)（剂量80mg/Kg）应用于脑出血发病4小时内的脑出血患者，与安慰剂相比，可显著减少血肿的增长，但因为导致了严重的血栓栓塞事件而未能在早期的试验中转化为临床效益。多中心、双盲、安慰剂对照、平行分组的TICH-2[1]实验旨于验证“在原发性脑出血发生8小时内，止血剂氨甲环酸治疗效果”，实验结果显示：与对照组相比，氨甲环酸治疗组：脑出血后90天功能状态上没有发现显著差异(P=0.11)。此外，第90天的死亡率和致残率也没有显著差异（P=0.08），但实验结果也显示：在原发性脑出血发生8小时内应用氨甲环酸治疗具有减少血肿扩增、降低早期死亡以及严重不良事件的潜在优势。
4神经微创手术和重组组织纤溶酶原rt-PA注人治疗
自发性脑出血患者来说，近年来，作为降低开放性手术风险的一种手段——微创手术备受关注。这些方法使用小切口和骨开口(毛刺孔)，然后将导管插入血块内引流或小管进入血块直接疏散。微创手术适应症是年龄小于80岁，GCS评分大于等于9分，血肿体积25~40mL，并在发病72小时内接受治疗的脑出血患者。Zhou[10]等人发现：与开颅手术相比，微创手术死亡率或依赖性显著降低(改良Rankin量表得分>2)。2018年5项随机试验和荟萃分析9项前瞻性研究涉及2466名幕上出血患者发现与接受神经外科手术相比较，接受微创手术的患者死亡率(OR，0.76[95%CI，0.60-0.97])和再出血率(OR，0.42[95%CI，0.28-0.64])均显著低，且康复率更好(OR，2.27[95%CI，1.34-3.83])[11]。
MISTIE II试验[12]测试微创立体定向手术结合重组组织纤溶酶原rt-PA注人血肿治疗的安全性、可行性（与标准的药物治疗相比）。MISTIE II试验中，54例IPH患者随机进行立体定向导管置入结合rt-PA注入治疗，42例患者接受常规标准的药物治疗，结果发现：两组30天死亡率(9.5%对14.8%；P=0.54)，7天死亡率(0%vs 1.9%；P=0.56)，出血症状发生率(2.4%vs 9.3%；P=0.23)和感染发生率(2.4%vs 0%；P=0.43)差异均无显著统计学意义。在MISTIE III试验[13]中，与标准药物治疗组相比较，立体定向导管抽吸术结合rt-PA溶栓冲洗治疗并没有改善大量脑出血患者的功能状况；但365天的死亡率似乎低于标准药物治疗组，且无重残率的增加。
5展望
今为止，支持性治疗仍然是脑出血主要的治疗手段，而尝试以减少血肿扩张为目标的治疗手段则收效甚微。在未来脑出血治疗的发展方向中，间质干细胞治疗、针对特异性促炎因子的免疫治疗、以及针对细胞铁毒性的铁螯合剂治疗，将成为新的可能的治疗策略。
5.1microRNA-21与间质干细胞治疗
质干细胞(mesenchymal stem cells，msc)治疗，已经在实验模型中则显示出了治疗人类神经疾病的巨大潜力。但移植术后生存率差是现今MSC治疗中存在的关键技术问题之一。最近，Zhang[14]等研究发现，microRNA-21(miR-21)在脑出血患者的血液和脑组织中下调，并进一步发现miR-21可促进脑出血大鼠间充质干细胞的存活和神经功能的恢复。它的其作用机制包括减少神经元凋亡。miR-21可通过来自间充质干细胞的外泌体转运至神经元并以瞬时受体电位melastatin 7(TRPM7)为靶点进行缓解脑出血后神经损伤。miR-21显著增强ICH患者骨髓间充质干细胞在的存活，而且miR-21过表达明显改善了ICH大鼠动物模型神经功能。因此，移植过表达miR-21的间充质干细胞可能为脑出血急性期的间质干细胞治疗提供有效的策略疾病。
5.2免疫治疗
炎性细胞因子已被研究作为多种急慢性脑疾病的治疗靶点；然而，迄今为止，对脑出血的炎性细胞因子的研究十分有限。研究表明，炎症细胞因子在脑出血后继发性损伤中起重要作用。增加促炎细胞因子可能加重组织损伤，而抑制促炎细胞因子可能对ICH脑具有保护作用[15]。未来研究可针对炎症的特定功能细胞和细胞因子可促进ICH诱导的脑损伤的这一认识发展特异性类型炎性细胞治疗策略，以改善神经功能。
5.3铁螯合剂
大量的数据动物实验表明脑出血的预后是与铁和其他血红蛋白的分解产物的产生免疫炎症反应毒性作用有关[16]，在颅内后红细胞的溶血后，铁从血红蛋白降解产物中释放出来并通过多种途径引起神经损伤后导致颅内再出血，其机制包括细胞凋亡，氧化应激、炎性反应和细胞自噬。这在临床上表现为在脑出血后的几天内，血肿周围组织水肿。越来越多的临床前证据表明，甲磺酸铁螯合剂在脑出血后发挥神经保护作用，是一种推广治疗的选择。Selim[17]等通过多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期试验(i-DEF)试验测试了甲磺酸铁螯合剂在脑出血治疗中的安全性和有效性。该研究结果显示，连续3天去铁胺甲磺酸治疗脑出血是安全的，但三期疗效试验(在临床显效率方面)结果是无效的，而第180天临床效果尚在观察中。甲磺酸铁螯合剂治疗脑出血的疗效及其安全性仍尚需进一步研究证实。
综上，脑出血目前的内外科治疗仍在进一步研究证实中。展望未来，间质干细胞治疗、针对特异性促炎因子的免疫治疗、以及针对细胞铁毒性的铁螯合剂治疗将为脑出血后的神经功能重塑开拓新的治疗方向。
参考文献
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