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摘要：腹水是肝硬化失代偿期的一个重要标志，顽固性腹水则是病情进展为晚期的重要表现。祖国医学认为本病属于“鼓胀”范畴，发病机制主要是由于肝、脾、肾等受到损伤，进而导致水、气、血的疏泄受到影响，最终出现腹水，其特点为本虚标实症。本文综述了近年来国内文献报道中西结合治疗顽固性腹水的文献，从中西医的认知到中西医的治疗，为后世提供一定借鉴意义。
关键词：中西医；肝硬化；顽固性腹水；进展
本文引用格式：周丽，王岗，朱琦,等.中西治疗肝硬化顽固性腹水进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(52):73-74.
0引言
腹水（ascites）是肝硬化失代偿期的一个重要标志，也肝硬化是常见且严重的并发症之一，顽固性腹水则是病情进展为晚期的重要表现。按照美国肝病学会（AASLD）推荐顽固性腹水(refactory ascites)诊断标准[1]：药物治疗后腹水消退不满意和(或)经排放腹水治疗后不能防止腹水的早期复发。它分为利尿剂抵抗性腹水和利尿剂难治性腹水两种亚型。
由于肝硬化顽固性腹水患者的腹水量大，症状突出，多伴有稀释性低钠血症，肾功能不全，对多种利尿剂不敏感，因此，单纯的西医治疗十分困难。随着对肝硬化腹水研究的不断深入，对顽固性腹水的治疗提出了许多新的方法和途径。祖国医学认为本病属于“鼓胀”范畴，发病机制主要是由于肝、脾、肾等受到损伤，进而导致水、气、血的疏泄受到影响，最终出现腹水，其特点为本虚标实症，其治疗方法需以清热利湿、活血化瘀、利水通络为主，同时结合给予健脾益气、补益肝肾治疗[2]。近年来国内文献报道中西结合治疗顽固性腹水的报道越来越多，现予简要综述。
1
西医对本病的认识
肝硬化腹水的发生机制是多个机制联合作用的结果，门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素，RAAS系统失衡及低蛋白血症也对腹水的形成发挥重要作用。近年来提出了三种学说，即“灌注不足学说”、“泛溢学说”和“周围血管扩张学说”[3]。根据腹水发生、发展的不同阶段，认为早、中期腹水形成可能是“泛溢”后果，水钠潴留为一代偿机制。
到疾病晚期顽固性腹水阶段，其腹水发生与有效血容量减少、肾灌注不足有关，此时，门脉高压征、低蛋白血症及淋巴回流量增加均达到相当严重程度，致使大量血浆容量隔离于门脉系统所属脏器，不参加有效血循环，导致门脉系统阻力剧增而充血，动脉系统相对充盈不足，肾脏血流动力学出现严重障碍，引起过度水钠潴留，形成顽固性腹水。此时以“灌注不足”为主，而“周围血管扩张”在疾病全过程均起作用。周围动脉扩张越重，有效血容量越不足，交感神经活性越高，水钠潴留越严重。
2顽固性腹水的西医治疗
根据AASLD肝硬化腹水分级标准，共有3个级别，顽固性腹水大部分属3级，其治疗目标：腹水消失或基本控制，改善临床症状，提高生活质量，尽量延长生命。主要一线治疗方法为：病因治疗（如抗病毒、戒酒），限制钠盐饮食（4-6g/d）、利尿剂联合腹腔穿刺放水、补充白蛋白。
2.1利尿剂
（1）醛固酮拮抗剂：螺内酯是临床最广泛应用的醛固酮拮抗剂，中华中医药学会肝病分会《2 018年肝硬化腹水及相关并发症指南》推荐螺内酯起始剂量40~80 mg/d，以3~5 d阶梯式递增剂量，常规用量上限为100 mg/d，最大剂量不超过400 mg/d。（2）袢利尿剂：呋塞米是最常用的袢利尿剂，其他有托拉塞米等。呋噻米存在明显的剂量效应关系，剂量越大利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。
肝硬化患者口服呋塞米的生物利用度较好，静脉效果优于口服。对于顽固型腹水患者，袢利尿剂联合螺内酯的疗效与安全性优于单用螺内酯。呋塞米推荐起始剂量20~40 mg/d，3~5 d可递增20~40 mg，呋塞米常规用量上限为80 mg/d，每日最大剂量可达160 mg。因大剂量的呋塞米、螺内酯联用不良反应较多，欧洲肝脏病协会（EASL）指南仅对难治性腹水推荐上述两药的联用[4]。
（3）高度选择性血管加压素2型受体（V2）拮抗剂：血管加压素V2主要介导血管加压素激活集合管水通道蛋白（aquaporin-2），导致水重吸收增加。V2受体拮抗剂可以与肾脏集合管主细胞上的V2受体相结合,减少集合管对水的重吸收,从而改善肝硬化腹水、稀释性低钠血症及周围组织水肿。代表药物有托伐普坦、利伐普坦等，因该药对心脏、肾脏、肝脏功能的影响较下，所以V2拮抗剂可能成为治疗肝硬化顽固性腹水的新方法。托伐普坦是目前唯一美国食品药品管理局（FDA）和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）均批准用于治疗肝硬化低钠血症的普坦类药物[5]，托伐普坦对肝硬化腹水顽固型腹水有较好的疗效及安全性。研究表明，7.5 mg/d是安全可耐受并且疗效良好的剂量，然而起始治疗的最大剂量目前仍不明确，有待于进一步研究。
2.2人血白蛋白
人血白蛋白能保持血浆胶体渗透压，同时有抗氧化、清除自由基和抗炎作用[6]。在顽固性腹水的治疗中，补充人血白蛋白能提高利尿剂、抗菌药物的治疗效果，并且能够预防腹腔穿刺术引起的循环功能紊乱。国外指南建议，每排放100 0 mL腹水，补充6-8 g人血白蛋白，可降低大量腹水患者的病死率[7]。
2.3降低门脉压药物
（1）普萘洛尔，一种非选择性的β-受体阻断剂（NSBB），常用于肝硬化患者降低门静脉压力。1981年，Lebrec et al发现普萘洛尔能有效预防肝硬化患者消化道出血的再发生，NSBB可降低患者门脉高压相关的并发症发生率，如腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征和肝性脑病[8]。
然而，Serste et al报道NSBB可能与肝硬化合并顽固性腹水患者较低的生存率有关[9]。因此，有关NSBB的风险和收益是有争议的，不推荐用于顽固性腹水的治疗。（2）米多君，一种口服的α1肾上腺素受体激动剂，常用于肝硬化患者降门静脉压力，能提高顽固性腹水患者的临床效果和生存率。一项随机试验显示，口服米多君7.5 mg tid能增加尿量、尿钠、平均动脉压和生存率[10]。虽然米多君联合利尿剂治疗可以增加动脉血压，理论上能改善全身血流动力学，使患者对利尿剂更敏感，但临床上米多君的作用是有限的[11]。
2.4顽固性腹穿大量放液术（Large volume paracentesis，LVP）
腹腔穿刺放腹水是顽固型腹水的有效治疗方法，也是快速、安全有效缓解患者腹胀的方法[12]。但是，大量放腹水后可引起急性严重的血容量下降、肝性脑病、肾功能衰竭、电解质紊乱等一系列严重的并发症可能增加死亡率。研究表明，连续大量放腹水（4-6 L/d）同时补充人血白蛋白（每1 000 mL补充6-8 g）可增加疗效，减少并发症。对顽固性腹水的患者，大量放腹水联合人血白蛋白治疗，可明显缓解患者的临床症状，著降低30天再住院率及90天病死率[13]。
2.5经颈静脉肝内门体支架分流术（Transjugular intrahepatic portosystemicshunt，TIPS）是治疗顽固性腹水的有效方法之一，可以作为需要频繁进行腹穿放腹水或频繁住院患者（≥3次/月）或肝移植的过渡治疗[14]。TIPS会增加心脏前负荷，既往有心脏病的患者容易诱发心衰。因此，肝性脑病，心肺疾病、肝功能衰竭、脓毒血症被认为是TIPS的绝对禁忌证，2012年AASLD治疗指南中，还将70岁以上高龄Child-Pugh评分12分以上作为TIPS的禁忌证。
2.6肝移植
对于Child-Pugh C级肝硬化合并顽固型腹水患者应优先考虑肝移植。肝移植前尽可能控制急慢性肾损伤及感染，在等待肝移植的患者中，对血管活性药物治疗有反应者，有可能延缓进行肝移植的时间[15]。但存在最大的问题是肝脏供体来源困难及费用昂贵。
3顽固性腹水的中医药治疗
3.1中医学对腹水的认识
祖国医学将肝硬化腹水归属于“鼓胀”范畴，主要病因为酒食不节、情志刺激、虫毒感染、病后续发，单独致病或多因素共同作用于人体，致使肝、脾、肾脏腑功能失调，气滞、血瘀、水停互结积于腹中。病机特点为本虚标实，气虚血瘀水停。本病初起之时，肝脾先伤，肝失疏泄、脾失健运，两者互相影响，以致气滞湿阻、清浊相混，本阶段以实证为主；病情继续发展，进而湿浊内蕴中焦，阻滞气机，既可郁而化热，而致水热蕴结，亦可因湿从寒化，出现水湿困脾；久则气血凝滞，瘀结水留更甚。
肝脾日虚，病延及肾，肾脏无力蒸化水湿，开阖失司，气化不利，而致阳虚水盛；若阳损及阴，阳无以化，水津不布，则阴虚水停，虚实夹杂，以正虚为主，顽固性腹水的患者多属于此期证候。顽固性腹水多属阴阳具虚，而祖国医学认为，鼓胀“阳虚易治，阴虚难调”，因水为阴邪，得阳则化，故阳虚患者予以温阳利水则腹水易消，而阴虚者温阳则易伤阴，滋阴又助湿，目前为中医治疗的难点，临床中多采用淡渗之品，但单纯的中药内服其效果不佳。
3.2中药复方的治疗
鼓胀病的中医证型主要分为气滞湿阻证、水湿困脾、湿热蕴结、瘀结水留、脾肾阳虚证和肝肾阴虚[16]，而顽固性腹水多属于阴虚夹瘀。治疗原则的确立应在辨别虚实的基础上，选择合适的攻补兼施之法，需注意采用益气、活血、健脾、利水的基本治法，常用药物包括黄芪、党参、厚朴、白术、山药、泽兰、猪苓、茯苓、泽泻、沙参、大腹皮、川芎等。气滞湿阻证当疏肝理气，行湿散满，方药为柴胡疏肝散合胃苓汤加减；湿热蕴结证当清热利湿，攻下逐水，方药为中满分消丸合茵陈蒿汤加减；脾肾阳虚证当温补脾肾，行气利水，方药为附子理中丸或济生肾气丸；肝肾阴虚证当滋养肝肾，凉血化瘀，方药为一贯煎合膈下逐瘀汤加减[17]。
3.3中医外治
内服中药虽然有效，但肝硬化门脉高压时，胃肠道淤血，患者多有纳差、腹胀等脾胃虚弱证候，口服药物吸收欠佳，中医外治法可弥补这些不足。中医外治法是中医治疗本病的特色疗法之一，常见方法有穴位贴敷、中药塌渍、中药脐敷、中药灌肠、针灸疗法、耳穴压豆等。
4结语与展望
肝硬化顽固性腹水的患者极易合并上消化道出血、肝肾综合征、肝性脑病等并发症，若不及时治疗，病情可能迅速加重，进而危及生命。由于对利尿剂效果差，目前西医治疗肝硬化顽固性腹水主要为大量放腹水（LVP）和手术治疗。LVP可能引起肝性脑病、心脏功能障碍、低钠血症、肾功能衰竭等严重并发症；手术治疗亦存在局限性和诸多弊端。如TIPS手术对于肝性脑病、心功能不全、年龄超过70岁、Child-Pugh评分超过12分的患者为禁忌；且行TIPS术后，由于大量的门静脉血直接分流入腔静脉内，造成肝脏缺血萎缩，诱发或加重肝功能下降，增加肝功能衰竭和肝性脑病的发病率[18]。
肝移植虽然是终末期肝病最有效的办法，但肝移植手术风险及复发率高，术后容易发生血管或者胆道并发症，需要长期服用免疫抑制剂，毒副作用大，价格昂贵。国内越来越多的文献报道了中医药联合利尿剂治疗肝硬化腹水，取得了较好的疗效。但目前中医辨证论治和疗效评价体系尚不统一，关于治疗有效率的报道参差不齐，可重复性差。对于顽固性腹水，单一的疗法或手段预期疗效不理想，中西医治疗方法的联合，多层次，多途径的综合治疗方法是本病治疗的趋势。因此，拟定一套规范化、行之有效、可重复性强的综合治疗方案，对于提高本病的临床疗效具有重要的现实意义。
参考文献
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