摘要：凉味剂WS-23作为一种广泛应用于食品、化妆品和医药等领域的添加剂，其市场需求日益增长。然而，在生产过程中，不可避免地会产生微量工艺杂质，其中Z-1是较为常见的一种。这些杂质不仅影响产品的纯度和品质，还可能对人体健康造成潜在风险。因此，对Z-1进行结构鉴定并实现其高效转化，对提升WS-23的生产效率和产品安全性具有重要意义。文章对凉味剂WS-23的工艺杂质Z-1进行了结构鉴定，并就其转化为WS-23进行了相应尝试，通过反应条件的筛选，最终能高效地将杂质Z-1转化为WS-23，并模拟验证了该条件下结晶母液系统的转化效果。结果表明，该方案中杂质Z-1转化为WS-23的收率能够达到97%以上。
关键词：WS-23,杂质Z-1,结构鉴定,甲基化
1概述
WS系列凉味剂是由Wilkinson等对凉味剂展开广泛研究后，合成出近1 200个具有凉味活性的化合物的统称[1-2]。WS-23(N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺)是该系列凉味剂在商业化过程中取得较大成功应用的分子结构，其合成路线及结构式如图1所示。
WS-23从结构上看，不同于L-薄荷醇衍生而来的分子结构，而是一类具有酰胺基团的凉味剂产品，其分子结构碳链高度支链化，结构紧凑且具有较大的空间位阻，这类结构使其能够产生强冲击性凉感，市场应用广泛，需求量较大。WS-23的合成过程中DIPPN(2,3-二甲基-2-异丙基丁腈)是较为关键的中间体，其结构与WS-23类似，分子结构碳链高度支链化以及较大的空间位阻导致其合成难度较大，从而导致生产成本高居不下。如何高效率地将DIPPN转化为最终产品，对降低WS-23的生产成本以及提高其市场竞争力具有较大的实际价值。
如图1所示，在DIPPN转化为WS-23的路线中，目前大多数生产厂家采用的是多聚磷酸与甲醇或碳酸二甲酯的方式，在实际生产过程中，两种转化方式都会产生杂质Z-1(2,3-二甲基-2-异丙基丁酰胺)，随着结晶过程将产品WS-23提纯后，杂质Z-1在母液中逐渐富集，多次结晶套用后的母液杂质含量能够提高至20%左右，很大程度上影响产品的结晶工艺，并对产品品质带来较大挑战。若作为危废简单处理，会造成产品浪费，并给环境带来危害。通过分析，杂质Z-1与产品WS-23的区别在于缺少一个甲基，而在已报道的文献[3-6]中，甲基化反应相对较为成熟。因此，本文采用不同甲基化条件和反应试剂，以自制较纯的杂质Z-1作为底物进行转化尝试，获得较好的甲基化条件后，对生产中含WS-23的结晶母液进行甲基化反应验证，从而贴近实际应用，达到降低生产成本和减小环境压力的目的。
2材料与方法
2.1实验试剂及来源
DIPPN(AR，江苏艾康)；浓硫酸(AR，成都科隆化工)；石油醚(AR，泰坦科技)；硅胶(200～300目)；乙酸乙酯(AR，泰坦科技)；NaH(60%)(安耐吉化学)；碳酸二甲酯(DMC，AR，麦克林)；硫酸二甲酯(DMS，AR，麦克林)；碘甲烷(AR，安耐吉化学)；叔丁醇钾(tBuOK，AR，毕得医药)；叔丁醇钠(AR，上海皓鸿生物医药)；甲苯(工厂试剂)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF，AR，泰坦科技)；二甲基亚砜(DMSO，AR，泰坦科技)；四氢呋喃(THF，AR，泰坦科技)；氢氧化钠(AR，成都科隆化工)。
2.2实验仪器
旋转蒸发仪(YRE-2000B，巩义予华仪器)；搅拌装置(SR-JB-160SH，常州苏瑞)；油浴加热(DF-101S，巩义予华仪器)；真空水泵(SHZ-D(Ⅲ)，巩义予华仪器)；真空油泵(YS80-4，飞越)；气相色谱(A91Pro，磐诺仪器)；气相质谱(QP2010 SE，岛津)；核磁(Bruker 400M)
2.3实验方法
2.3.1自制杂质Z-1
称取适量DIPPN、浓硫酸加热搅拌至DIPPN消失，反应液降温至室温后用碱水淬灭反应液，然后用乙酸乙酯萃取水相，有机相浓缩后用柱层析分离得到较纯的杂质Z-1。采用气相色谱检测其纯度，并用气质联用及核磁氢谱确定其结构，用于后续甲基化实验条件筛选[7-8]。
2.3.2杂质Z-1转化为WS-23
称取适量杂质Z-1，然后筛选溶剂、碱、甲基化试剂以及反应温度等条件，通过气相色谱检测不同条件下原料与产品的比例，确定最佳的反应条件。将最佳条件下的实验产品用柱层析进行分离，并用核磁氢谱以及气质联用进行产品结构的进一步确定。
2.3.3验证实验
实验室模拟生产中DIPPN制备WS-23的工艺流程，通过3次产品结晶纯化后得到含杂质Z-1的母液，母液浓缩后用筛选的最优甲基化条件进行实验，然后再次结晶分离得到产品WS-23。
2.3.4气相色谱条件
色谱柱为Aglient HP-5极性毛细管柱，柱长30 m，内径0.32 mm；程序升温条件为初始温度70℃,不保留，升温速率10℃/min，升温至210℃,保留8 min；载气为氮气，气体流速2.0 mL/min；检测器为FID检测器，温度280℃;进样口温度250℃,分流比50∶1；进样量0.1μL。
2.3.5气质联用条件
色谱柱为SH-Rxi-5Sil MS极性毛细管柱，柱长30 m，内径0.25 mm；程序升温条件为初始温度70℃,不保留，升温速率10℃/min，升温至210℃,保留8 min；载气为氮气，气体流速2.0 mL/min；离子源温度230℃;接口温度250℃,分流比50∶1；进样量0.1μL。
3结果与分析
3.1制备杂质Z-1
准确称取DIPPN(100 g，0.72 mol)加入到200 mL 90%的硫酸中，然后将反应液加热至140℃搅拌反应10 h，反应结束后将反应液降至室温后，加入氢氧化钠溶液调节pH至中性，再用100 mL乙酸乙酯溶液萃取水相三次后合并有机相，并用100 mL饱和食盐水洗涤有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤后有机相浓缩至干，然后用柱层析分离纯化得到纯的杂质Z-1(48.5 g，43%)。杂质Z-1质谱及核磁氢谱数据如下：1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ5.91(s,1H),5.61(s,1H),1.97(hept,J=6.8 Hz,2H),1.00(s,3H),0.93(d,J=6.8 Hz,6H),0.88(d,J=6.8 Hz,6H)，如图2所示。
3.2杂质Z-1转化为WS-23筛选结果分析
向100 mL三口反应瓶中加入10 g杂质Z-1，然后加入指定量溶剂并开启搅拌，再加入指定量的碱试剂，搅拌1 h后缓慢滴加甲基化试剂，搅拌反应至相应时间，再用盐酸调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，得到凉味剂WS-23，如图3所示，最后用硅胶柱层析分离产品，并计算收率，相应数据如表1所示。选取收率较高的试验组产品进行结构鉴定，凉味剂WS-23质谱及核磁氢谱数据如下：1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ5.65(s,1H),2.74(d,J=4.8 Hz,3H),1.96(hept,J=6.8 Hz,2H),0.95(s,3H),0.87(d,J=6.8 Hz,6H),0.81(d,J=6.8 Hz,6H)，如图4所示。
3.3验证实验
取实验室模拟结晶后，杂质Z-1含量为35%的残渣30 g加入到250 mL三口瓶中，加入150 mL溶剂DMF并开启搅拌，然后加入叔丁醇钾11.2 g后搅拌1 h，再加入碳酸二甲酯12.0 g，取样中控至杂质Z-1基本消失，反应原料及反应液气相图谱如图5所示。从图5中可以看出，杂质Z-1基本完全转化为产品WS-23，从而验证了本文设想的可行性。
4结语
WS-23是一种重要的合成凉味剂产品，如何高效且低成本地制备WS-23引起食品添加剂行业科研工作者的广泛关注。结合目前广泛采用的WS-23工业化制备工艺以及相关的研发经验，分析出WS-23的制备过程中难以避免地会产生杂质Z-1，并且会很大程度上影响产品的结晶效率。因此，本文提出将杂质Z-1经过一步甲基化转化为所需的产品WS-23，并通过反应条件的优化以及应用场景的模拟验证，得到反应转化率达到97%以上，不但提高了WS-23的整体反应得率，降低了产品的结晶难度，而且减少了三废的排放，对环境保护意义重大。这一方案在工业化中的应用可以大大降低WS-23的生产成本，能够推动其应用市场进一步扩大。
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